Wo kann man nitrostat online kaufen

Am 1 wo kann man nitrostat online kaufen. September 2020 haben wir die Rolle des co-Chefredakteurs für wo kann man nitrostat online kaufen BMJ Quality and Safety übernommen und wollen uns und unsere vision für die Zeitschrift bei dieser Gelegenheit vorstellen. Wir vertreten zwei verschiedene Kontinente, zwei verschiedene Berufe und zwei unterschiedliche Forschungskompetenzen. Was wir gemeinsam haben, ist eine Leidenschaft für die Durchführung und Veröffentlichung hochwertiger Forschungs-und qualitätsverbesserungsarbeiten, um die Qualität und Sicherheit der Patientenversorgung zu verbessern und andere zu ermutigen, dies ebenfalls zu tun.,Wir übernehmen die Leitung der Zeitschrift während einer wo kann man nitrostat online kaufen großen weltweiten Krise, die durch die COVID-19-Pandemie ausgelöst wurde und fast jeden Aspekt der Gesellschaft betroffen hat. Die Reaktion auf die Pandemie erfordert engagement von jedem Teil unserer gesundheitssysteme†" Regierungspolitik, öffentliche Gesundheit, ambulante Versorgung, stationäre und Langzeitpflege, jede Art von Gesundheitspersonal, und natürlich Patienten und Ihre pflegepartner.

Die meisten Zeitschriften, einschließlich unserer, haben einen erheblichen Anstieg der manuskripteinreichungen verzeichnet., Wir haben mehrere Artikel im Zusammenhang mit COVID-19 veröffentlicht, die Qualität und Sicherheit von zentraler Bedeutung für die journal’s interests—einschließlich Personalstand, Teamarbeit, wie die Pandemie Schwächen in den Gesundheitssystemen ausgesetzt hat, und wie kann wo kann man nitrostat online kaufen es sogar stimulieren Bemühungen, Mängel in Qualität und Sicherheit zu beheben.1†" 5wir nehmen die Pandemie nicht nur wegen Ihrer Bedeutung zur Kenntnis, sondern auch, weil Qualitäts-und Sicherheitsprobleme wie die Pandemie internationale Probleme sind, die alle Teile unserer Gesundheitssysteme und alle Stakeholder betreffen und ein engagement erfordern., Zu diesen Stakeholdern gehören Patienten und Ihre pflegepartner, alle Arten von Mitarbeitern im Gesundheitswesen, Organisationsleiter, politische Entscheidungsträger und natürlich Forscher und qualitätsverbesserungsteams. Die Verbesserung von Qualität und Sicherheit erfordert auch das engagement von Experten aus anderen Disziplinen und Branchen, deren Forschung und Praxis unsere Bemühungen zur Verbesserung beeinflussen können care.As als neue co-Chefredakteurin finden wir diese umfassende Sicht der Stakeholder auf Qualität und Sicherheit sowohl zur Verbesserung der Pflege als auch intellektuell anregend., Natürlich, mit so vielen Stakeholdern, muss es einige zusätzliche Schwerpunkte sein, und wir finden, dass auf BMJ wo kann man nitrostat online kaufen Qualität und Safety’s masthead6. €die Zeitschrift integriert die akademischen und klinischen Aspekte von Qualität und Sicherheit im Gesundheitswesen, indem Sie Akademiker ermutigt, Beweise und wissen von Klinikern geschätzt zu schaffen, und Kliniker zu schätzen mit beweisen und wissen quality’zu verbessern.Wir werden weiterhin Forschung und Meinung veröffentlichen, die â€Beweise und wissen von clinicians’bewertet schafft., Um dies zu erreichen, werden wir hohe methodische standards beibehalten, zusammen mit kollegialer Kommunikation zwischen der Zeitschrift und den Autoren. Wir werden auch auf den aktuellen interdisziplinären Fokus der Zeitschrift aufbauen, sowohl innerhalb als auch außerhalb der gesundheitsdisziplinen, und erwägen wo kann man nitrostat online kaufen spezielle Artikel über neue Methoden oder Ideen aus anderen Bereichen und wie Sie im Gesundheitswesen angepasst und eingesetzt werden können., Wir erkennen an, dass eine Stärke der Zeitschrift Ihr internationaler Fokus ist, obwohl die Mehrheit der veröffentlichten Artikel derzeit aus Nordamerika und Großbritannien stammt. Wir möchten ein breiteres Spektrum internationaler Einreichungen fördern, die unseren hohen standards für methodische Qualität und Relevanz für eine internationale Leserschaft entsprechen.

Wir möchten unsere Social-media-Präsenz weiter ausbauen, indem wir auf den blogs und Tweets aufbauen, die bereits von unseren beiden wo kann man nitrostat online kaufen Social-media-Redakteuren geleitet werden., Wir wollen auch die journal’s aktuellen Ruf für Konstruktive peer-review und rechtzeitige Veröffentlichung zu halten, in denen Redakteure wollen personalisierte, spezifische und Konstruktive Rückmeldungen nicht nur für Papiere, für die revision eingeladen ist, sondern auch für diejenigen, die abgelehnt werden.Dies sind vielversprechende Zeiten für das journal. Die früheren Co-Chefredakteure Kaveh Shojania und Mary Dixon-Woods übergeben eine Zeitschrift mit wo kann man nitrostat online kaufen einem hervorragenden Ruf für strenge Forschung, durchdachte und herausfordernde Kommentare sowie zeitnahe und Konstruktive peer review., Wir enden daher mit unserem Dank an Mary und Kaveh für Ihre starke Führung und vision, zusammen mit einem unglaublich starken team von leitenden Redakteuren, associate editors und Rezensenten. Wir sind sicher, dass Leser von BMJ Qualität und Sicherheit unseren Dank aussprechen werden.Patienten Vertrauen Ihr Leben den Gesundheitsdienstleistern an. Gesundheitsdienstleister wiederum Zielen darauf ab, wellness zu fördern, zu heilen, was geheilt werden kann, und leiden zu lindern, alles mit Komfort und Mitgefühl., Wenn Patienten jedoch durch Ihre Gesundheit geschädigt werden, erleben Sie zu oft defensivität und Missachtung, die Ihr leiden tatsächlich verschlimmern und Verletzungen beleidigen.1 2 Kommunikations-und abwicklungsprogramme (CRP) können diesen weiteren Schaden mildern und vermeiden, dass Patienten, die das Gesundheitssystem verletzt hat, Salz auf die Wunden gegossen werden, anstatt zu helfen., Diese Programme Zielen darauf ab, sicherzustellen, dass Patienten und Familien, die durch medizinische Versorgung verletzt werden, sofortige Aufmerksamkeit, ehrliche und einfühlsame Erklärungen, aufrichtige Ausdrücke der Versöhnung, einschließlich finanzieller und nicht finanzieller Wiedergutmachung, und Beruhigung durch Bemühungen, zukünftigen Schaden für andere zu verhindern.3 Jahrzehnte des Studiums und des Interesses an CRPs scheinen zu einer verstärkten Umsetzung zu führen, in der Hoffnung, dass die Unterstützung von Patienten, Familien und Betreuern nach Schäden eher zur norm als zur wo kann man nitrostat online kaufen Ausnahme werden könnte.,4. Es zeichnet sich ein zentrales problem ab, und wenn keine wirksamen Lösungen gefunden werden, kann das Potenzial von CRPs weitgehend unrealisiert sein.

Das Feld ist voll von inkonsistenten Implementierung, die oft einen selektiven Fokus auf schadensauflösung widerspiegelt, anstatt eine vollständig wo kann man nitrostat online kaufen implementierte (â€authentic’) CRP.5 Inkonsistente CRP-Implementierung bedeutet, dass weniger Patienten und Familien von diesem Modell profitieren und Möglichkeiten zur Verbesserung von Qualität und Sicherheit verpasst werden., Authentische CRPs hingegen sind umfassende, systematische und prinzipielle Programme, die durch einen grundlegenden Kulturwandel motiviert sind, der der Patientensicherheit und dem lernen Priorität einräumt. In einem authentischen CRP werden Ehrlichkeit und Transparenz nach einer Schädigung des Patienten als integraler Bestandteil der klinischen mission angesehen, nicht als selektive anspruchsmanagementgeräte.6 CRPs scheinen die Erfahrungen von Patienten und Anbietern zu verbessern, die Patientensicherheit zu verbessern und kurzfristig die Verteidigungs-und haftungskosten zu senken, die peer-review zu verbessern und die Qualität und Sicherheit im Laufe der Zeit zu fördern.,7†" 10 Während die Ansprüche Einsparungen oft mit einem CRP verbunden sind willkommen, authentische CRPs konzentrieren sich auf ein ehrgeizigeres Ziel. Eine rechenschaftspflichtige wo kann man nitrostat online kaufen Kultur zu fördern. Die Pflege der Rechenschaftspflicht führt zu einer besseren und sichereren Versorgung, die der gesamten klinischen mission dient und auf dem Weg zu einer dauerhafteren wo kann man nitrostat online kaufen Schadensreduzierung glücklich macht.Zwei durchdachte Artikel in dieser Ausgabe von BMJ Quality &. Safety heben Barrieren für eine effektive CRP-Implementierung hervor und bieten wichtige Erkenntnisse, um die Verbreitung dieses kritischen Modells zu unterstützen.Im Folgenden skizzieren wir vier vorgeschlagene Strategien zur Verwirklichung der vision authentischer CRPs.,Strategie 1.

Machen Sie CRPs zu einer kritischen organisatorischen Priorität, die auf der klinischen Mission basiert die wichtigste Ursache für die inkonsistente CRP-Implementierung ist das Versagen institutioneller Führungskräfte, einschließlich Vorstände und leitender Angestellter (â€C-suites’), Sie als geschäftskritische Komponente der modernen Gesundheitsversorgung anzuerkennen wo kann man nitrostat online kaufen. Infolgedessen erhalten CRPs selbst in Organisationen, die sich nach einem patientenschaden für Rechenschaftspflicht und Transparenz einsetzen, selten offene führungsunterstützung oder die Ressourcen und Leistungserwartungen, die mit anderen unternehmenskritischen Initiativen verbunden sind.,13Die Gründe, warum CRPs bei Gesundheitsorganisationen nicht zum geschäftskritischen status erhoben wurden, sind Komplex. Konkurrierende und wo kann man nitrostat online kaufen ablenkende klinische und finanzielle Prioritäten gibt es zuhauf. Eine zentrale wo kann man nitrostat online kaufen Herausforderung, die CRPs jedoch behindert hat, ist die Tendenz vieler C-Suiten, sich auf Ihre Haftpflichtversicherung, Risiko-und rechtspartner zu verlassen, um die Reaktion auf Verletzte Patienten zu lenken. Weder die Versicherungsbranche noch die Anwaltschaft teilen naturgemäß die gleichen Werte und Aufgaben wie Gesundheitsorganisationen.,14 Führungskräfte im Gesundheitswesen müssen darauf bestehen, dass die Reaktionen auf Verletzte Patienten mit Ihren organisations’ klinischen Missionen übereinstimmen.

In Ermangelung einer solchen C-suite beharren, â€leugnen und defend’ wird die dominierende Reaktion auf Verletzte Patienten bleiben.,Diese C-suite-Verteidigung der schadenskompetenz der Versicherungsbranche und der Anwaltschaft hat zusätzliche wo kann man nitrostat online kaufen Ursachen, einschließlich. (A) Rücktritt, dass unbeabsichtigte nachteilige Ergebnisse auch mit angemessener Sorgfalt eintreten werden. (B) Annahme von Rechtsstreitigkeiten als unvermeidlich wo kann man nitrostat online kaufen und Kosten für die Geschäftstätigkeit. (C) Zurückhaltung der chief executive officers/board-Mitglieder (die keine Prozessanwälte sind), worst-case-Szenarien in Frage zu stellen, die von Verteidigungs-und versicherungsanspruchsfachleuten erstellt wurden. Und (D) menschliche Natur, die Konfrontation vermeidet und die potenziellen Herausforderungen im Umgang mit Verletzten Patienten übertreibt., Diese Faktoren beeinflussen die Einstellung einiger Gesundheitssysteme, dass keine unerwünschten Ereignisse eine Entschädigung verdienen und dass die Betreuer/Organisationen wo kann man nitrostat online kaufen die wirklichen Opfer sind.Während es ermutigend ist, dass einige große Haftpflichtversicherer CRPs entwickeln und sogar Anreize für Ihre Einführung schaffen,beschäftigen sich 15 weitere Versicherer mit CRPs als passive Beobachter, während andere aktiv dagegen sind.

Versicherer und wo kann man nitrostat online kaufen Anwälte werden sich nur dann als CRP-Partner ausrichten, wenn Gesundheitsorganisationen CRPs als geschäftskritische Priorität identifizieren.,Strategie 2. Institutionelle Führungskräfte dazu zwingen, die kritische Bedeutung von crpsw anzuerkennen, Die Vorstände und C-Suiten davon überzeugen würde, ein CRP zu priorisieren?. Die Studie von Prentice et al legt nahe, dass die Antwort darin besteht, institutionelle Führungskräfte dazu zu bringen, die Notwendigkeit von CRPs durch engagement für Verletzte Patienten und Ihre Familien anzuerkennen.11Prentice und Kollegen berichten wo kann man nitrostat online kaufen über die erste wirklich bevölkerungsbasierte Bewertung der Auswirkungen medizinischer Fehler auf Patienten. Ihre Ergebnisse unterstreichen den anhaltenden emotionalen Tribut, den Patienten und Ihre Familien an vermeidbaren Verletzungen erleiden., Ermutigend dokumentieren Sie auch das Potenzial offener und ehrlicher Kommunikation zur Verringerung emotionaler Schäden. Während mehr als die Hälfte der Patienten, die vor 3–6 Jahren von medizinischen Fehlern berichteten, mindestens einen emotionalen Einfluss des Ereignisses beschrieb, waren diejenigen, wo kann man nitrostat online kaufen die nach einem Fehler den größten Grad an offener Kommunikation mit Gesundheitsdienstleistern berichteten, weniger anfällig für anhaltende Traurigkeit, depression oder Gefühle von Verlassenheit und Verrat.

Offene und ehrliche Kommunikation nach einem Fehler prognostizierte auch weniger Arzt / Einrichtung Vermeidung.,Wenn boards und C-suites den zusätzlichen emotionalen Schaden anerkennen, der Verletzten Patienten und Ihren Familien (ganz zu schweigen vom Personal) zugefügt wird, wenn ein CRP nicht verwendet oder schlecht implementiert wird, wird der geschäftskritische Charakter von CRPs von größter Bedeutung sein.16 17 die Emotionen von geschädigten Patienten und Familien können Komplex, intensiv und einschüchternd sein.18 es war für Vorstandsmitglieder und leitende Angestellte allzu leicht, wegzuschauen und eine direkte Beteiligung zu vermeiden, wenn Ihre Organisationen genau den Patienten Schaden, denen Sie dienen., Patienten und Ihre Familien können natürlich nicht den Luxus genießen, wo kann man nitrostat online kaufen wegzuschauen.19While boards sind manchmal bewusst gewählte hohe-Wert-Schaden-Ereignisse, diese Fälle stellen nur die Spitze des Eisbergs. Fälle von patientenschäden, die weniger als katastrophal sind, werden selten mit anderen geteilt, stellen jedoch ein großes reservoir an Patienten-und familienleiden sowie Lernmöglichkeiten dar. Viele Patienten, bei denen Verletzungen auftreten, zögern zu Klagen, da wo kann man nitrostat online kaufen Sie befürchten, dass Ihre laufende Pflege beeinträchtigt werden könnte.,20 21 Patienten, die einen schweren Schaden erlitten haben, können Schwierigkeiten haben, sich von einem qualifizierten Anwalt des Klägers vertreten zu lassen, insbesondere wenn Ihre Forderung einen Wert von weniger als 500.000 US-Dollar hat. Boards, die sich nur einiger weniger hochwertiger Fälle bewusst sind, werden das Ausmaß des Schadens, der durch minderwertige Pflege verursacht wird, nicht einschätzen und glauben fälschlicherweise, dass Ihre organisation optimal auf die wenigen reagiert, die Sie kennen.Einen Patienten so schnell wie möglich nach einem ungeplanten klinischen Ereignis zu engagieren, ist ein CRP-Markenzeichen., Zuhören, mit dem ausdrücklichen Ziel, die Erfahrungen von Patienten und Familien zu verstehen, die geschädigt wurden, ist von unschätzbarem Wert für jede organisation, die nach patientenzentrizität strebt und erzeugt Erkenntnisse, die nicht verfügbar â € ™ leugnen und defend’ Anhänger. Die Partnerschaft mit Patienten, die ungeplante klinische Ergebnisse hatten, verändert die Art und Weise, wie Gesundheitsorganisationen Wert auf informierte Einwilligung, mangelnde Pflege und Kommunikation im Allgemeinen legen., wo kann man nitrostat online kaufen Da das patientenengagement in allen Organisationen normalisiert wird, werden boards und C-suites die Bedeutung für Ihre klinische mission und den Wert der Kapitalrendite im CRP-Modell über finanzielle Gewinne hinaus anerkennen.

Die entstehende rechenschaftspflichtige Kultur hat das Potenzial, wo kann man nitrostat online kaufen andere Vorteile zu generieren, die in einem defensiven Umfeld undenkbar sind. Verbesserte mitarbeitermoral mit besserer Mitarbeiterbindung, ein offenes Umfeld, in dem Wert auf Sicherheit gelegt wird, beschleunigte und effektivere klinische Ergebnisse und evidenzbasierte peer review, um nur einige zu nennen.,Strategie 3. Investitionen in wo kann man nitrostat online kaufen CRP-implementierungstools und-ressourcendie vorausschauende und selektive Anwendung des Modells und, schlimmer noch, das Versäumnis, sein volles Potenzial für kulturelle Verbesserungen auszuschöpfen, führt dazu, dass CRPs vorhersehbar Frühzeitig zur Lösung von Ansprüchen herangezogen wird.22 Auch als boards und C-Suiten den geschäftskritischen Status von CRPs akzeptieren (die â € why’), können Sie nicht die Bedeutung der â€how’schätzen. Das zweite CRP-bezogene Papier in dieser Ausgabe von BMJ Quality and Safety betont, wie erfolgreiche CRPs auf der Entwicklung von Systemen und Standardarbeiten beruhen, um eine konsistente Anwendung zu fördern.,12 Mello und Kollegen beschreiben die Arbeit der Massachusetts Alliance for Communication and Resolution after Medical Injury (MACRMI) und artikulieren die wichtigsten Elemente Ihres bisherigen Erfolgs. Ihre Ergebnisse verstärken andere Papiere, die die kritische Natur betonen, die richtigen Leute, Prozesse und Systeme zu haben.23ein wesentliches element des MACRMI-Modells ist die Verpflichtung zu einem Prozess der überprüfung ungeplanter klinischer Ergebnisse, die für einen CRP-Ansatz in Frage kommen., Das normalisieren einer triaged-überprüfung und die anschließende treue Verwendung des CRP für alle berechtigten Fälle, unabhängig davon, ob dieser Fall zu einem Anspruch werden könnte, ermöglicht es dem CRP, die Bedürfnisse wo kann man nitrostat online kaufen von Patienten, Familien und Pflegepersonen zu erfüllen und Prozessverbesserungen bei einer viel breiteren Gruppe von Schadensereignissen schneller voranzutreiben.

Dieser systematische Ansatz zur Fallauswahl zeigt dem klinischen Publikum auch, dass das CRP nicht in Erster Linie darauf abzielt, Geld zu sparen, sondern eine norm ist, die innerhalb der klinischen mission erwartet wird.Die MACRMI-Erfahrung unterstreicht auch, wie wichtig es ist, genügend Ressourcen für die Planung und Ausführung eines CRP bereitzustellen., Viele Organisationen konzentrieren den größten Teil Ihrer CRP-Bemühungen auf die Schulung verschiedener teams, um wichtige Schritte im CRP-Prozess durchzuführen. Während Schulungen ein notwendiges element sein können, sind reproduzierbare workflows und einfache tools viel wichtiger wo kann man nitrostat online kaufen. Mit klarer führungsunterstützung müssen diese tools und Prozesse mit und von den Personen wo kann man nitrostat online kaufen in der organisation entwickelt werden, die Sie tatsächlich nutzen, anstatt Ansätze aufzuzwingen, die möglicherweise in einem anderen System funktioniert haben, das anders organisiert ist. Organisationen sollten verstehen, dass potenzielle Rechtsstreitigkeiten eine allgegenwärtige Realität sind., Manchmal, trotz der CRP’s prinzipielle Beurteilung und engagement, vernünftige Köpfe können immer noch unterschiedlich sein, und in einer kleinen Minderheit der Fälle ist ein Rechtsstreit erforderlich. Da die motivation für CRPs darin besteht, die für eine kontinuierliche klinische Verbesserung erforderliche rechenschaftskultur zu vermitteln, kann der Erfolg nicht davon abhängen, dass die Gefahr eines Rechtsstreits vollständig beseitigt wo kann man nitrostat online kaufen wird.,Schließlich war ein wesentliches element Des macrmi’s Erfolges eine gemeinsame Lerngemeinschaft beteiligt, in der Organisationsleiter und schlüsselmanager zusammenkamen CRP-Fälle durch ungefilterte patientenerfahrungen, klinische und patientensicherheitsergebnisse und Maßnahmen der Umsetzung unterstützt zu diskutieren.

Die Gemeinschaft erwarb eine moralische Autorität, die die Rechenschaftspflicht und die konsequente Anwendung der CRP-Prinzipien förderte, und zeigte letztendlich Breite Ergebnisse der günstigen Auswirkungen auf Patienten, Anbieter, systemlernen und haftungskosten.,Strategie 4. Bereitstellung von CRP-Metriken wo kann man nitrostat online kaufen zur Steuerung von CRP und Verfolgung von progressMetrics matter. Organisationen Messen, was Sie für wichtig halten.5 gegenwärtig ist es selten, dass Organisationen wissen, wie viele unbeabsichtigte klinische Ereignisse im Vorjahr aufgetreten sind, wie viele der betroffenen Patienten und Familien mit wo kann man nitrostat online kaufen Ehrlichkeit und Transparenz behandelt wurden, wie viele der als entschädigungswürdig erachteten tatsächlich eine Entschädigung erhalten haben, wie viele der betroffenen Anbieter eine Pflege erhalten haben oder wie viele dieser Fälle zu klinischen Verbesserungen geführt haben., Das fehlen dieser Daten macht es nahezu unmöglich, geeignete Führungskompetenzen für CRPs zuzuweisen und zu verstehen, wie gut ein CRP im Dienst der organisatorischen mission funktioniert. Die Messung hauptsächlich Ansprüche und Kosten signalisiert eine Beschäftigung mit Geld, nicht kontinuierliche klinische Verbesserung, und schon gar nicht patientenzentriert oder Pflege für die Pflegeperson Belegschaft., Eine umfassende Reihe nationaler CRP-Maßnahmen wird derzeit gemeinsam vom Institute for Accountability and Improvement und Ariadne Labs entwickelt und verfeinert und sollte bis Ende dieses Jahres für eine Breite Verbreitung bereit sein.ClosingHealthcare Organisationen existieren mit Mitgefühl und klinischer Exzellenz die Patienten und Ihre Familien zu dienen, die Sie mit Ihrem Leben anvertrauen. Unsere Gesellschaft erwartet nicht weniger wo kann man nitrostat online kaufen.

Das Privileg der Gesundheitsversorgung, eine Praxis, die an sich gefährlich ist, trägt eine schwere Verantwortung, um das Risiko von Schäden zu minimieren., Wenn Patienten verletzt werden, Ehren CRPs patients’ Vertrauen und caregivers’ selbstloses Engagement mit Ehrlichkeit, Transparenz, beste Bemühungen um Versöhnung für alle und unerbittliche Entschlossenheit zu verbessern. Eines ist wo kann man nitrostat online kaufen klar. Vergießen â€leugnen und defend’ für einen übergang zu einem authentischen CRP zweifellos erfordert Führung von boards und C-suites auf Ihre organisation’ klinische mission konzentriert., Wenn Gesundheitsorganisationen aufrichtig danach Streben, Ihre klinischen Ziele zu erreichen, werden Sie darauf bestehen, Ihre CRPs auf den geschäftskritischen status zu heben und die erforderlichen tools und Ressourcen zu verwenden, um eine konsistente Anwendung dieses Modells sicherzustellen.Danksagungen vielen Dank an Gary s Kaplan, MD, für Ihren Beitrag zu den in diesem Artikel vorgestellten Konzepten und an Paulina H Osinska, MPH, für Ihre Unterstützung bei der manuskriptvorbereitung..

Nitrostat dosierungsanweisungen

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Vierzehn neue Fälle von COVID-19 wurden gestern Abend in den 24 Stunden bis 20 Uhr nitrostat dosierungsanweisungen diagnostiziert, was die Gesamtzahl der Fälle in NSW auf 3.844 erhöht. Bestätigte Fälle (einschließlich der interstate Bewohner in NSW health care facilities)3,844 Todesfälle (in NSW von nitrostat dosierungsanweisungen confirm​​ed-Fälle)54Total tests out2,137,629 gab Es 24,632 tests berichtet, in der 24-Stunden-Berichtszeitraum, verglichen mit 30,282 in den letzten 24 Stunden., Von den vierzehn neuen Fällen bis 20 Uhr Letzte Nacht. Einer ist ein re†" drehte Reisende, die im Hotel Quarantäne Zehn sind mit einem bekannten Fall verbunden oder cluster Drei sind lokal erworben mit Ihrer Quelle noch in der Untersuchung Acht der neuen Fälle sind mit dem Sydney CBD cluster verbunden, wodurch die Gesamtzahl der Fälle in diesem cluster auf 23. Von den neuen Fällen sind zwei haushaltskontakte von zuvor gemeldeten Fällen, drei besuchten den City Tattersalls Club und drei waren enge nitrostat dosierungsanweisungen Kontakte von Menschen, die mit diesem cluster verbunden sind., Weitere Untersuchungen haben ergeben, dass ein gestern gemeldeter Fall auch mit diesem cluster zusammenhängt.

NSW Health untersucht, ob der CBD-cluster aus dem City Tattersalls Club stammt nitrostat dosierungsanweisungen und sich dann auf Arbeitsplätze in der Stadt und an Haushalte in Sydney und der Central Coast ausbreitet. Zur Unterstützung bei der Identifizierung von früher und möglichst nicht diagnostizierter Fälle, NSW Health wird gefragt, wer besucht den Club zwischen dem 4. August 2020 – 18 August 2020 zu erhalten getestet für COVID-19 und isolieren, bis ein negatives Testergebnis erhalten., Die genomische Sequenzierung des virus-Fälle in diesem cluster sind im nitrostat dosierungsanweisungen Zusammenhang zu anderen aktuellen Cluster in NSW. Dieses virus unterscheidet nitrostat dosierungsanweisungen sich genetisch von dem des Marriott Hotel security guard, der einen Stamm hatte, der aus übersee gekommen war.

Alle identifizierten engen Kontakte von Fällen, die mit diesem cluster verbunden sind, werden kontaktiert und gesagt, Sie müssen für 14 Tage isolieren, getestet werden, einen anderen test erhalten, wenn irgendwelche Symptome entwickeln und für die vollen 14 Tage isoliert bleiben, auch wenn ein negatives Testergebnis innerhalb dieses Zeitraums erhalten wird., Unter den neuen Fällen heute sind zwei haushaltskontakte von Fällen im Zusammenhang mit Liverpool Hospital. Vor der Diagnose viele der kürzlich bestätigten Fälle haben eine Vielzahl nitrostat dosierungsanweisungen von Standorten besucht und eine vollständige Liste der Standorte ist auf dem link unten. Neue COVID-19 Fälle haben die folgenden nitrostat dosierungsanweisungen Orte in Mosman, St. Ives und Rosebery besucht und Menschen, die gleichzeitig auf Symptome überwachen müssen, werden sofort getestet, wenn Sie sich entwickeln und isoliert bleiben, bis ein negatives Testergebnis erhalten wird.

Archie Bear café, nitrostat dosierungsanweisungen Mosman Ruderer-24.,30 Rosebery Post Shop, 371 Gardeners Rd, Rosebery - 26. August 1:30-1:40 St Ives Shopping Centre, 166 Mona Vale Rd, nitrostat dosierungsanweisungen St Ives - 24. August 2:30-3:30 pm NSW Health wird der Behandlung von 67 COVID-19 Fällen, darunter sechs auf der Intensivstation und vier, die sind Innenbelüftet. 85 Prozent der von NSW Health behandelten Fälle sind nitrostat dosierungsanweisungen nicht akut und ambulant.

Aufgrund der zunehmenden Verbreitung nitrostat dosierungsanweisungen des CBD-Clusters über mehrere Standorte an der Sydney-und Central Coast rät NSW Health dringend Menschen, die in diesen Gebieten Leben oder arbeiten, derzeit keine Altenpflegeeinrichtungen zu besuchen., Dies ist eine Vorsichtsmaßnahme, während der cluster untersucht wird, Fälle identifiziert und isoliert werden und kontaktverfolgung erfolgt. NSW Health wird die Anzahl und Lage der Fälle in Sydney und an der Central Coast weiterhin genau überwachen und die Empfehlungen bezüglich der besucherbeschränkungen für Pflegeeinrichtungen im Alter entsprechend dem lokalen Risiko anpassen. NSW Health wird nitrostat dosierungsanweisungen in der nächsten Woche ein update bereitstellen. COVID-19 zirkuliert weiterhin in der Gemeinschaft, und wir müssen alle wachsam sein.

Es ist wichtig, dass Menschen einen test bekommen, nitrostat dosierungsanweisungen sobald Sie Symptome entwickeln. Menschen sollten nitrostat dosierungsanweisungen sicherstellen, dass Sie mindestens 1 bleiben.,Und dass Sie in Situationen - vor allem im öffentlichen Nahverkehr - eine Maske tragen, in denen physische Distanzierung schwierig ist. Orte, die mit bekannten Fällen in Verbindung stehen, Ratschläge zu Tests und isolation sowie Bereiche, die für verstärkte Tests identifiziert wurden, finden Sie bei NSW Government - Latest new and updates.​ Wer als enger Kontakt identifiziert und angewiesen, 14 Tage selbstisolation zu Unternehmen, muss für die volle 14 Tage isoliert bleiben, auch wenn Sie während dieser Zeit negativ testen. Um die Ausbreitung von COVID-19 nitrostat dosierungsanweisungen zu stoppen.

Wenn Sie unwohl nitrostat dosierungsanweisungen sind, bleiben Sie in, testen und isolieren. Waschen Sie Ihre Hände regelmäßig., Nehmen Sie Hand sanitiser mit Ihnen, wenn Sie ausgehen.Halten Sie Abstand. Lassen Sie 1,5 Meter zwischen nitrostat dosierungsanweisungen sich und anderen.Tragen Sie eine Maske in Situationen, in denen Sie körperlich nicht distanzieren können. Eine vollständige Liste DER covid-19 testkliniken ist verfügbar oder Menschen können Ihren Hausarzt nitrostat dosierungsanweisungen besuchen.

Bestätigte Fälle bis dato Overseas2, 067Interstate erworben89locally erworben †"Kontakt eines bestätigten Falles und / oder in einem bekannten cluster1, 296Locally erworben â€" Kontakt nicht identifiziert391 under investigation†" 1 Zählt für einen bestimmten Tag gemeldet kann im Laufe der Zeit mit Laufenden verstärkten überwachungstätigkeiten variieren., Kehrten die Reisenden im hotel, Quarantäne-date​​ Symptomatischen Reisenden tested4,765Found positive122 As​ymptomatic Reisende abgeschirmt an einem Tag 217,750 Gefunden positive88 Asymptomatischen Reisenden abgeschirmt an einem Tag 1030,788 ​Gefunden positive119​Video update​​NSW Health untersucht neue Fälle von COVID-19 in Bezug auf City Tattersalls Fitness-Center auf der Pitt Street.Diese Fälle waren in den vergangenen Tagen im Zentrum bekannt geworden, nachdem Sie in der Turnhalle einer Infektion ausgesetzt worden waren.,Jeder, der an den folgenden Terminen und Zeiten an diesem Ort war, gilt als enger Kontakt und muss sofort auf COVID-19 getestet werden und sich seit Ihrem letzten Besuch 14 Tage selbst isolieren., Mittwoch 19 August zwischen 8.00-14.00 Uhr Freitag 21 August zwischen 8.00-14.00 Uhr, einschließlich. Aqua - Aerobic von 10.00 - 10.45 Uhr Stretch-Klasse von 11.00-11.50 Uhr Pump-Klasse von 12.15-13.00 Uhr Sonntag 23 August zwischen 8.00-14.00 Uhr Montag 24 August zwischen 8.00-14.00 Uhr Dienstag 25 August zwischen 8.00-14.00 Uhr Mitglieder, die das Fitnessstudio an den oben genannten Terminen besucht, aber außerhalb dieser Zeiten sollten auf Symptome aufmerksam nitrostat dosierungsanweisungen sein und getestet werden und sich selbst isolieren, wenn Symptome entwickeln.Ein zuvor gemeldeter Fall hat am 24. August einen der Spielplätze Der Stadt Tattersall heimgesucht., Andere, die an diesem nitrostat dosierungsanweisungen Tag in den Spielbereichen waren, müssen auf Symptome achten und sofort getestet werden, wenn sich auch die mildesten Symptome entwickeln. NSW Health untersucht, ob der CBD-cluster aus dem City Tattersalls Club stammt und sich dann auf Arbeitsplätze in der Stadt und an Haushalte in Sydney und der Central Coast ausbreitet.

Zur Unterstützung bei der Identifizierung von nicht diagnostizierten früher COVID Fällen, nitrostat dosierungsanweisungen NSW Health wird gefragt, wer besucht den Club zwischen dem 4. August 2020 – 18 August 2020 zu erhalten getestet für COVID-19 und isolieren, bis ein negatives Testergebnis erhalten., Eine vollständige Liste DER covid-19 testkliniken ist verfügbar oder Menschen können Ihren Hausarzt besuchen..

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85 Prozent der von NSW Health behandelten Fälle wo kann man nitrostat online kaufen sind nicht akut und ambulant. Aufgrund der zunehmenden wo kann man nitrostat online kaufen Verbreitung des CBD-Clusters über mehrere Standorte an der Sydney-und Central Coast rät NSW Health dringend Menschen, die in diesen Gebieten Leben oder arbeiten, derzeit keine Altenpflegeeinrichtungen zu besuchen., Dies ist eine Vorsichtsmaßnahme, während der cluster untersucht wird, Fälle identifiziert und isoliert werden und kontaktverfolgung erfolgt. NSW Health wird die Anzahl und Lage der Fälle in Sydney und an der Central Coast weiterhin genau überwachen und die Empfehlungen bezüglich der besucherbeschränkungen für Pflegeeinrichtungen im Alter entsprechend dem http://lignosil.com/nitrostat-mit-kostenlosen-mustern-kaufen/ lokalen Risiko anpassen. NSW Health wird in wo kann man nitrostat online kaufen der nächsten Woche ein update bereitstellen. COVID-19 zirkuliert weiterhin in der Gemeinschaft, und wir müssen alle wachsam sein.

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Waschen Sie Ihre Hände regelmäßig., Nehmen Sie Hand sanitiser mit Ihnen, wenn Sie ausgehen.Halten Sie Abstand. Lassen Sie 1,5 Meter zwischen sich und anderen.Tragen Sie eine Maske in Situationen, in denen Sie körperlich nicht distanzieren wo kann man nitrostat online kaufen können. Eine vollständige Liste DER covid-19 testkliniken ist verfügbar oder Menschen können wo kann man nitrostat online kaufen Ihren Hausarzt besuchen. Bestätigte Fälle bis dato Overseas2, 067Interstate erworben89locally erworben †"Kontakt eines bestätigten Falles und / oder in einem bekannten cluster1, 296Locally erworben â€" Kontakt nicht identifiziert391 under investigation†" 1 Zählt für einen bestimmten Tag gemeldet kann im Laufe der Zeit mit Laufenden verstärkten überwachungstätigkeiten variieren., Kehrten die Reisenden im hotel, Quarantäne-date​​ Symptomatischen Reisenden tested4,765Found positive122 As​ymptomatic Reisende abgeschirmt an einem Tag 217,750 Gefunden positive88 Asymptomatischen Reisenden abgeschirmt an einem Tag 1030,788 ​Gefunden positive119​Video update​​NSW Health untersucht neue Fälle von COVID-19 in Bezug auf City Tattersalls Fitness-Center auf der Pitt Street.Diese Fälle waren in den vergangenen Tagen im Zentrum bekannt geworden, nachdem Sie in der Turnhalle einer Infektion ausgesetzt worden waren.,Jeder, der an den folgenden Terminen und Zeiten an diesem Ort war, gilt als enger Kontakt und muss sofort auf COVID-19 getestet werden und sich seit Ihrem letzten Besuch 14 Tage selbst isolieren., Mittwoch 19 August zwischen 8.00-14.00 Uhr Freitag 21 August zwischen 8.00-14.00 Uhr, einschließlich. Aqua - Aerobic von 10.00 - 10.45 Uhr Stretch-Klasse von 11.00-11.50 Uhr Pump-Klasse von 12.15-13.00 Uhr Sonntag 23 August zwischen 8.00-14.00 Uhr Montag 24 August zwischen 8.00-14.00 Uhr Dienstag 25 August zwischen 8.00-14.00 wo kann man nitrostat online kaufen Uhr Mitglieder, die das Fitnessstudio an den oben genannten Terminen besucht, aber außerhalb dieser Zeiten sollten auf Symptome aufmerksam sein und getestet werden und sich selbst isolieren, wenn Symptome entwickeln.Ein zuvor gemeldeter Fall hat am 24.

August einen wo kann man nitrostat online kaufen der Spielplätze Der Stadt Tattersall heimgesucht., Andere, die an diesem Tag in den Spielbereichen waren, müssen auf Symptome achten und sofort getestet werden, wenn sich auch die mildesten Symptome entwickeln. NSW Health untersucht, ob der CBD-cluster aus dem City Tattersalls Club stammt und sich dann auf Arbeitsplätze in der Stadt und an Haushalte in Sydney und der Central Coast ausbreitet. Zur Unterstützung bei der Identifizierung von nicht diagnostizierten früher COVID Fällen, NSW Health wird gefragt, wer wo kann man nitrostat online kaufen besucht den Club zwischen dem 4. August 2020 – 18 August 2020 zu erhalten getestet für COVID-19 und isolieren, bis ein negatives Testergebnis erhalten., Eine vollständige Liste DER covid-19 testkliniken ist verfügbar oder Menschen können Ihren Hausarzt besuchen..

What if I miss a dose?

Since nitroglycerin is taken as needed, you may not be on a dosing schedule. If you are taking the medication regularly, take the missed dose as soon as you remember. Skip the missed dose if your next dose is less than 2 hours away. Do not take extra medicine to make up the missed dose.

Bringt dich nitrostat hoch

None none none none none none IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen bringt dich nitrostat hoch in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege bringt dich nitrostat hoch durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure.

So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests bringt dich nitrostat hoch. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich bringt dich nitrostat hoch DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie beziehen.

Der übergang bringt dich nitrostat hoch vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit bringt dich nitrostat hoch Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z.

B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.

Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden.

Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden. Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden.

NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern.

Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.

Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen.

Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.

Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen.

Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie.

AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.

CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B.

11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.

B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert.

Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes. Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z.

B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus.

Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.

Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten.

Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung.

Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein. Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie.

Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.

Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.

 € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten.

Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt.

Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten.

Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet.

Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen.

Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.

Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben.

Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion.

Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden. Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21.

P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten.

Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt.

Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS.

Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt).

Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten.

Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A.

Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet. Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden.

Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen.

Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.

Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen.

Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

None none none none none none IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, wo kann man nitrostat online kaufen diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um wo kann man nitrostat online kaufen einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure.

So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende wo kann man nitrostat online kaufen Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich wo kann man nitrostat online kaufen DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie beziehen.

Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir wo kann man nitrostat online kaufen behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden wo kann man nitrostat online kaufen schnell ändern, Z.

B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.

Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden.

Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden. Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden.

NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern.

Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.

Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen.

Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.

Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen.

Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie.

AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.

CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B.

11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.

B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert.

Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes. Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z.

B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus.

Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.

Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten.

Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung.

Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein. Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie.

Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.

Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.

 € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten.

Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt.

Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten.

Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet.

Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen.

Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.

Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben.

Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion.

Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden. Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21.

P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten.

Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt.

Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS.

Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt).

Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten.

Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A.

Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet. Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden.

Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen.

Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.

Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen.

Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

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CORVALLIS, Ore kann ich nitrostat kaufen. € " Oregon State University Wissenschaftler haben eine Methode entwickelt, die möglicherweise das krebserregende Potenzial von Chemikalien in die Luft bei Waldbränden und Verbrennung fossiler Brennstoffe freigesetzt Vorhersagen könnte. Die Forschung, die kürzlich in der Zeitschrift kann ich nitrostat kaufen Toxicology in Vitro veröffentlicht wurde, wurde im Rahmen des OSU Superfund-Forschungsprogramms durchgeführt. Die Ergebnisse sind wichtig für Agenturen, die die durch diese Chemikalien verursachte Luftverschmutzung regulieren, die als polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (Pak) bezeichnet werden. Es könnte auch medizinischen Forschern helfen, die Patienten mit Erkrankungen wie asthma untersuchen., PAHs sind eine Klasse von Chemikalien, die kann ich nitrostat kaufen natürlich in Kohle, Rohöl und Benzin vorkommen.

Sie werden auch produziert, wenn Kohle, öl, gas, Holz, Müll und Tabak verbrannt werden. Auf hohem Niveau, wie es bei den jüngsten Waldbränden in den westlichen Vereinigten Staaten der Fall war, können PAHs beim einatmen gesundheitsschädlich sein. Obwohl PAHs die erste Klasse von Chemikalien sind, kann ich nitrostat kaufen die als krebserregend identifiziert wurden, ist wenig über das krebserregende Potenzial der mehr als 1,500 PAHs bekannt., Ein Teil der Herausforderung besteht darin, dass PAHs normalerweise als Mischung von Chemikalien auftreten, was es schwierig macht, die Rollen einzelner Chemikalien in der Mischung auseinander zu reißen. Die OSU-Forscher unter der Leitung von Susan Tilton, associate professor am Department of Environmental and Molecular Toxicology am College of Agricultural Sciences, studieren seit über sechs Jahren PAHs. Sie entwickelten zuvor ein system, um vorherzusagen, ob kann ich nitrostat kaufen sich Tumore bei Mäusen bildeten, die bestimmten PAHs ausgesetzt waren.

Die aktuelle Forschung übersetzt diesen Ansatz mit menschlichen bronchialzellen., Die Forscher behandelten die Zellen mit einzelnen PAHs und verwendeten dann eine Computeranalyse, um Veränderungen über Tausende von Genen hinweg gleichzeitig zu untersuchen, um gensignaturen zu identifizieren. Sie suchten dann nach gensignaturen, kann ich nitrostat kaufen die in den verschiedenen Chemikalien mit ähnlichem krebserzeugendem Potenzial konsistent sind. €œThose mit ähnlichem karzinogenem Potenzial sind diejenigen, die wir konzentrieren können, ” Tilton sagte.  € œPotentially, in der Zukunft wir wouldn’t Tausende und abertausende von Genen suchen müssen., Sobald wir genug Chemikalien getestet hatten und uns sehr sicher waren, konnten wir einen Drilldown durchführen und eine ausgewählte Handvoll Gene betrachten, um diese Art von Vorhersagen zu treffen.†â in Zukunft planen die Forscher die Anzahl der Chemikalien zu erweitern, die Sie testen, insbesondere Chemikalien, deren krebserregendes Potenzial nicht gut verstanden wird. Sie möchten auch Lungenzellen von Menschen mit Vorerkrankungen wie asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung untersuchen, um festzustellen, ob Sie besonders empfindlich kann ich nitrostat kaufen auf bestimmte Chemikalien reagieren., Co-Autoren des Papiers waren Yvonne Chang, Celine Thanh Thu Huynh, Kelley M.

Bastin, Brianna N. Rivera, Lisbeth K kann ich nitrostat kaufen. Siddens, alle von der Oregon State.Mit einem zebrafischmodell haben Forscher der North Carolina State University herausgefunden, dass vitamin-D-Mangel während der frühen Entwicklung das metabolische Gleichgewicht zwischen Wachstum und Fettansammlung stören kann. Die Ergebnisse deuten auf einen Zusammenhang zwischen vitamin D kann ich nitrostat kaufen und metabolischer Homöostase oder Gleichgewicht hin., Das Forschungsteam unter der Leitung von Seth Kullman, professor für Biowissenschaften an der NC State, untersuchte Gruppen von postjuvenilen zebrafischen auf einer von drei Diäten. Kein vitamin D (oder vitamin D null), Vitamin D angereichert und Kontrolle.

Der Zebrafisch verbrachte vier Monate mit seiner speziellen Ernährung, dann untersuchten die Forscher sein Wachstum, seine Knochendichte, seinen Triglycerid -, lipid -, Cholesterin-und vitamin-D-Spiegel. Sie untersuchten auch wichtige Stoffwechselwege, die mit der Fettproduktion, - Speicherung, - Mobilisierung und-Wachstumsförderung verbunden sind., Die zebrafische in der kann ich nitrostat kaufen vitamin-D-mangelgruppe waren im Durchschnitt 50% kleiner als die in den beiden anderen Gruppen und hatten signifikant mehr Fettreserven. €œThe vitamin-D-Mangel Zebrafisch zeigte sowohl Hypertrophie und Hyperplasie †" eine Zunahme der Größe und Anzahl der Fettzellen, ” Kullman sagt.  € œThey hatte auch höhere Triglyceride und Cholesterin, die das metabolische Ungleichgewicht Kennzeichnen, die zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen können., Dies, kombiniert mit dem verkümmerten Wachstum, zeigt an, dass vitamin D eine wichtige Rolle bei der Fähigkeit spielt, Energie in das kann ich nitrostat kaufen Wachstum und nicht in die Fettspeicherung zu leiten.” Nach dem ersten Test, die vitamin - D-defizienten zebrafische wurden eine vitamin-D-angereicherte Diät für weitere sechs Monate gegeben, um zu sehen, ob die Ergebnisse Umgekehrt werden könnten. Während die Fische weiter wuchsen und anfingen, Fettreserven zu nutzen, holten Sie mit den anderen Kohorten nie an Größe ein und behielten restfettdepots bei., “This Arbeit zeigt, dass vitamin-D-Mangel metabolische Gesundheit beeinflussen kann, indem das normale Gleichgewicht zwischen Wachstum und Fettansammlung zu stören, †â Kullman sagt.

 € œsomwie die Energie, die in Richtung Wachstum gehen sollte in die Schaffung von Fett und Lipiden gemieden wird, und dieses auftreten kann nicht leicht rückgängig gemacht werden. Während wir den Mechanismus noch nicht verstehen, fangen wir an, das zu ärgern.” Zukünftige Arbeit wird die Suche nach den Nachkommen von vitamin-D-defizienten Müttern kann ich nitrostat kaufen beinhalten, um festzustellen, ob dieser Vitaminmangel epigenetische Wirkungen hat, die weitergegeben werden können., Die Forschung erscheint in Wissenschaftlichen Berichten und wird von der Environmental Protection Agency (STAR RD-83342002) und dem National Institute of Environmental Health Sciences (grants t32es07046, P30ES025128, R35ES030443 und P42ES004699) unterstützt. Kullman ist korrespondierender Autor. Megan Knuth, ehemalige NC State Ph kann ich nitrostat kaufen. D.

Student derzeit an der University of North Carolina Chapel Hill, ist kann ich nitrostat kaufen Erstautor. Debin Wan und Bruce Hammock, beide von der University of California Davis, trugen ebenfalls zu der Arbeit bei. - peake-Hinweis an die Redaktion. Eine Zusammenfassung folgt., “Vitamin-D-Mangel dient als eine kann ich nitrostat kaufen Vorstufe zu Wachstumsstörungen und die zentrale Adipositas in zebrafish” DOI. 10.1038/s41598-020-72622-2 Autoren.

Megan M kann ich nitrostat kaufen. Knuth, Debabrata Mahapatra, Dereje Jima, Mac Law, Seth W. Kullman, North Carolina State kann ich nitrostat kaufen University. Debin Wan, Bruce-Hängematte, University of California DavisPublished. Online Sept.

29, 2020, in Wissenschaftliche Berichte, Abstract:neue Erkenntnisse zeigen, wie wichtig ausreichend vitamin D (1Ś±, 25-dihydroxyvitamin D3) Spiegel während der frühen Lebensphase die Entwicklung mit Defiziten im Zusammenhang mit langfristigen Auswirkungen bis ins Erwachsenenalter., Während vitamin D traditionell mit der kann ich nitrostat kaufen mineralionen-Homöostase in Verbindung gebracht wurde, deuten akkumulierende Beweise auf eine nicht-kalkämische Rolle für vitamin D hin, einschließlich metabolischer Homöostase. In dieser Studie untersuchten wir die Hypothese, dass vitamin-D-Mangel (VDD) im frühen Stadium der Entwicklung Stoffwechselstörungen vorausgeht. Drei diätetische Kohorten von zebrafischen wurden auf technische Diäten gesetzt, einschließlich einer standard-laborkontrolldiät, einer vitamin-D-nulldiät und einer vitamin-D-angereicherten Diät., Zebrafische, die zwischen kann ich nitrostat kaufen 2 und 12 Monaten nach der Befruchtung (mpf) auf einer vitamin-D-null-Diät gezüchtet wurden, zeigten ein vermindertes somatisches Wachstum und eine erhöhte zentrale Adipositas, die mit der Akkumulation und Vergrößerung von viszeralen und subkutanen Fettdepots einherging, die sowohl auf eine adipozytenhypertrophie als auch auf eine Hyperplasie hindeuten. VDD zebrafish zeigte erhöhte hepatische Triglyceride, abgeschwächte plasmafreie Fettsäuren und abgeschwächte lipoproteinlipase-Aktivität im Einklang mit Kennzeichen von Dyslipidämie., VDD induzierte dysregulation von gennetzwerken im Zusammenhang mit Wachstumshormon-und insulinsignalen, einschließlich Induktion des Suppressors der zytokinsignalisierung. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine frühe Entwicklungs-VDD die stoffwechselgesundheit beeinflusst, indem Sie das Gleichgewicht zwischen somatischem Wachstum und Fettansammlung stört..

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Der Zebrafisch verbrachte vier Monate mit seiner speziellen Ernährung, dann untersuchten die Forscher sein Wachstum, seine Knochendichte, seinen Triglycerid -, lipid -, Cholesterin-und vitamin-D-Spiegel. Sie untersuchten auch wichtige Stoffwechselwege, die mit der Fettproduktion, - Speicherung, - Mobilisierung und-Wachstumsförderung verbunden sind., wo kann man nitrostat online kaufen Die zebrafische in der vitamin-D-mangelgruppe waren im Durchschnitt 50% kleiner als die in den beiden anderen Gruppen und hatten signifikant mehr Fettreserven. €œThe vitamin-D-Mangel Zebrafisch zeigte sowohl Hypertrophie und Hyperplasie †" eine Zunahme der Größe und Anzahl der Fettzellen, ” Kullman sagt.  € œThey hatte auch höhere Triglyceride und Cholesterin, die das metabolische Ungleichgewicht Kennzeichnen, die zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen können., Dies, kombiniert mit dem verkümmerten Wachstum, zeigt an, dass vitamin D eine wichtige Rolle bei der Fähigkeit spielt, Energie in das Wachstum und nicht in die wo kann man nitrostat online kaufen Fettspeicherung zu leiten.” Nach dem ersten Test, die vitamin - D-defizienten zebrafische wurden eine vitamin-D-angereicherte Diät für weitere sechs Monate gegeben, um zu sehen, ob die Ergebnisse Umgekehrt werden könnten.

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Nitrostat 04mg

Start Gedruckte http://lignosil.com/nitrostat-kosten/ Seite 63977 Executive Order 13954 nitrostat 04mg vom 3. Oktober 2020 Von der Autorität, die mir durch die Verfassung und die Gesetze der Vereinigten Staaten von Amerika als Präsident übertragen wurde, wird hiermit wie folgt bestellt. Abschnitt 1.

Zweck. Meine Verwaltung setzt sich dafür ein, die Tragödie des Selbstmords zu verhindern, die opioidkrise zu beenden und die geistige und verhaltensgesundheit zu verbessern., Vor der COVID-19-Pandemie wurden diese dringenden Probleme durch bedeutende Initiativen priorisiert, einschließlich des Fahrplans des Präsidenten, um Veteranen zu Befähigen und eine Nationale Tragödie des Selbstmords (PREVENTS) zu Beenden, den Zugang zu medikamentengestützter Behandlung und lebensrettendem Naloxon zu erweitern und budgetanträge für erhebliche Investitionen in die Finanzierung evidenzbasierter Behandlung für psychische und verhaltensbedingte Bedürfnisse., Während der COVID-19-Pandemie hat die Bundesregierung Milliarden von Dollar und Tausende von Stunden an Ressourcen bereitgestellt, um den Amerikanern zu helfen, darunter etwa 425 Millionen US-Dollar an notfallmitteln, um psychische Störungen und drogenkonsumstörungen durch die Verwaltung für Drogenmissbrauch und Psychische Gesundheit anzugehen. Die Pandemie hat auch die psychischen und verhaltensbedingten Zustände infolge von stress durch längere sperraufträge, Arbeitsplatzverlust und soziale isolation verschärft.

Umfragedaten der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten zeigen, dass in der letzten Juniwoche 40.,9 Prozent der Amerikaner kämpften mit psychischen Problemen oder Drogenmissbrauch und 10,7 Prozent berichteten ernsthaft über Selbstmord. Wir müssen die Fähigkeit der Bundesregierung sowie Ihrer Staatlichen, lokalen und Stammespartner verbessern, diese anhaltenden psychischen und verhaltensbedingten Probleme angemessen anzugehen. S 2.

Politik. Es ist die Politik der Vereinigten Staaten, Selbstmorde, drogenbedingte Todesfälle und schlechte verhaltensgesundheitsergebnisse zu verhindern, insbesondere solche, die durch längere Staatliche und lokale covid-19-shutdown-Befehle induziert oder verschlimmert werden.,Erhöhung der Verfügbarkeit und des Zugangs zu qualitativ hochwertiger Weiterbehandlung nach anfänglicher Krisenbewältigung, um die Ergebnisse der verhaltensgesundheit zu verbessern. (b) sichere persönliche Mentoring-Programme Zulassen und fördern.

Teilnahme an Selbsthilfegruppen. Und Teilnahme an kommunalen Einrichtungen, einschließlich Schulen, bürgerzentren und Gotteshäusern. (c) Erhöhung der Verfügbarkeit von Telemedizin und Online-tools und-Diensten für psychische Gesundheit und Substanzgebrauch.

Und (d) Marschall öffentliche und private Ressourcen zur Bewältigung der Verschlechterung der psychischen Gesundheit, wie Faktoren, die zu längerer Arbeitslosigkeit und sozialer isolation beitragen., S 3. Einrichtung einer Coronavirus-Arbeitsgruppe für Psychische Gesundheit. Die Coronavirus Mental Health Working Group (Arbeitsgruppe) wird hiermit eingerichtet, um eine “all-of-government”-Reaktion auf die psychischen Erkrankungen zu erleichtern, die durch die Pandemie hervorgerufen oder verschlimmert werden, einschließlich Fragen im Zusammenhang mit Suizidprävention.

Der Vorsitz der Arbeitsgruppe obliegt dem Sekretär für Gesundheit und Menschliche Dienste oder seinem Beauftragten und dem Assistenten Der Startseite 63978präsident für Innenpolitik oder Ihrem Beauftragten.,die up setzt sich aus Vertretern des Verteidigungsministeriums, Des Justizministeriums, Des Landwirtschaftsministeriums, des Arbeitsministeriums, des Ministeriums für Wohnungswesen und Stadtentwicklung, Des Bildungsministeriums, des Ministeriums für Veteranenangelegenheiten, der Small Business Administration, des Office of National Drug Control Policy, des Office of Management and Budget (OMB) sowie Vertretern anderer exekutivabteilungen, Agenturen und Büros zusammen, wie die Co-Vorsitzenden von Zeit zu Zeit mit der gleichzeitigen Ernennung des Leiters der betreffenden Abteilung, Agentur oder Behörde bestimmen können., Alle Mitglieder der Arbeitsgruppe sind Vollzeit-oder Teilzeitbeschäftigte Beamte oder Angestellte der Bundesregierung. S 4. Verantwortlichkeiten der Coronavirus Mental Health Working Group.

A) im Rahmen der Bemühungen der Arbeitsgruppe werden die psychischen und verhaltensbedingten Bedingungen der von der Pandemie betroffenen gefährdeten Bevölkerungsgruppen, einschließlich Minderheiten, Senioren, Veteranen, Kleinunternehmern, Kindern und Personen, die möglicherweise von häuslicher Gewalt oder körperlichem Missbrauch betroffen sind, sowie Menschen mit Behinderungen und Personen mit einer substanzkonsumstörung, untersucht., Die Arbeitsgruppe untersucht bestehende Protokolle und evidenzbasierte Programme, die als Modelle für eine bessere Unterstützung dieser Risikogruppen dienen können, einschließlich der Implementierung und umfassenderen Anwendung der RICHTLINIE, sowie das arbeitgeberhilfs-und Ressourcennetzwerk Des Arbeitsministeriums über das Psychische Gesundheitstoolkit und Zentralisierte Unterkunftsprogramme für Behinderte., b) Innerhalb von 45 Tagen nach dem Datum dieser Anordnung erstellt die Arbeitsgruppe einen Bericht und legt ihm einen Bericht vor, in dem ein plan für eine verbesserte Koordinierung der Dienste zwischen allen relevanten öffentlichen und privaten Interessengruppen sowie den exekutivabteilungen und-Agenturen (Agenturen) zur Unterstützung von Personen in Krisen ausgearbeitet wird, damit Sie wirksame Behandlungs-und Wiederherstellungsdienste erhalten. S 5. Zuschüsse Für Staaten und Organisationen, die Persönliche Behandlungs-und Genesungsunterstützungsaktivitäten für die Psychische Und Verhaltensgesundheit Ermöglichen.,psychische Gesundheit nachweisen und das Suizidrisiko verringern, einschließlich der folgenden Punkte.

(i) Sichere persönliche und telemedizinische Teilnahme an Selbsthilfegruppen für Menschen, die sich von substanzstörungen, psychischen Problemen oder anderen Beschwerden erholen, die von kommunaler Unterstützung profitieren. Und peer-to-peer-Dienste, die unterversorgte Gemeinschaften unterstützen. (ii) Sichere persönliche therapeutische Dienste, einschließlich Gruppentherapie, zur Behebung schlechter verhaltensgesundheit.

Und (iii) Sichere Teilnahme an kommunaler Unterstützung, sowohl glaubensbasiert als auch säkular, einschließlich Bildungsprogrammen, bürgerlichen Aktivitäten und persönlichen religiösen Aktivitäten.Dienstleistungen., b) Größtmögliche Nutzung bestehender agenturbehörden zur Vergabe von Aufträgen oder Zuschüssen an gemeinnützige Organisationen oder andere lokale Einrichtungen zur Verbesserung der psychischen Gesundheit und der Suizidprävention, wie öffentlichkeitsarbeit, Aufklärung und Fallmanagement, für Schutzbedürftige Amerikaner. S 6. Allgemeine Bestimmungen.

A) Nichts in dieser Anordnung darf so ausgelegt werden, dass es Folgendes beeinträchtigt oder anderweitig beeinträchtigt. I) die einer exekutivabteilung oder Agentur oder deren Leiter gesetzlich erteilte Befugnis oder ii) die Funktionen des Direktors des Amtes für Verwaltung und Haushalt in Bezug auf Haushalts -, Verwaltungs-oder gesetzgebungsvorschläge., b) diese Anordnung wird im Einklang mit dem anwendbaren Recht und vorbehaltlich der Verfügbarkeit von Mitteln durchgeführt. Startseite Gedruckte Seite 63979 (c) Diese Anordnung ist nicht dazu bestimmt und schafft keine Rechte oder Vorteile, materiell oder verfahrenstechnisch, die von einer Partei gegen die Vereinigten Staaten, Ihre Abteilungen, Agenturen oder Einrichtungen, Ihre leitenden Angestellten, Mitarbeiter oder Vertreter oder eine andere person gesetzlich oder in gleichem Maße durchsetzbar sind.

  DAS WEIßE HAUS, 3. Oktober 2020. Eingereicht 10-7-20.

Start Gedruckte Seite http://lignosil.com/nitrostat-mit-kostenlosen-mustern-kaufen/ 63977 Executive Order wo kann man nitrostat online kaufen 13954 vom 3. Oktober 2020 Von der Autorität, die mir durch die Verfassung und die Gesetze der Vereinigten Staaten von Amerika als Präsident übertragen wurde, wird hiermit wie folgt bestellt. Abschnitt 1.

Zweck. Meine Verwaltung setzt sich dafür ein, die Tragödie des Selbstmords zu verhindern, die opioidkrise zu beenden und die geistige und verhaltensgesundheit zu verbessern., Vor der COVID-19-Pandemie wurden diese dringenden Probleme durch bedeutende Initiativen priorisiert, einschließlich des Fahrplans des Präsidenten, um Veteranen zu Befähigen und eine Nationale Tragödie des Selbstmords (PREVENTS) zu Beenden, den Zugang zu medikamentengestützter Behandlung und lebensrettendem Naloxon zu erweitern und budgetanträge für erhebliche Investitionen in die Finanzierung evidenzbasierter Behandlung für psychische und verhaltensbedingte Bedürfnisse., Während der COVID-19-Pandemie hat die Bundesregierung Milliarden von Dollar und Tausende von Stunden an Ressourcen bereitgestellt, um den Amerikanern zu helfen, darunter etwa 425 Millionen US-Dollar an notfallmitteln, um psychische Störungen und drogenkonsumstörungen durch die Verwaltung für Drogenmissbrauch und Psychische Gesundheit anzugehen. Die Pandemie hat auch die psychischen und verhaltensbedingten Zustände infolge von stress durch längere sperraufträge, Arbeitsplatzverlust und soziale isolation verschärft.

Umfragedaten der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten zeigen, dass in der letzten Juniwoche 40.,9 Prozent der Amerikaner kämpften mit psychischen Problemen oder Drogenmissbrauch und 10,7 Prozent berichteten ernsthaft über Selbstmord. Wir müssen die Fähigkeit der Bundesregierung sowie Ihrer Staatlichen, lokalen und Stammespartner verbessern, diese anhaltenden psychischen und verhaltensbedingten Probleme angemessen anzugehen. S 2.

Politik. Es ist die Politik der Vereinigten Staaten, Selbstmorde, drogenbedingte Todesfälle und schlechte verhaltensgesundheitsergebnisse zu verhindern, insbesondere solche, die durch längere Staatliche und lokale covid-19-shutdown-Befehle induziert oder verschlimmert werden.,Erhöhung der Verfügbarkeit und des Zugangs zu qualitativ hochwertiger Weiterbehandlung nach anfänglicher Krisenbewältigung, um die Ergebnisse der verhaltensgesundheit zu verbessern. (b) sichere persönliche Mentoring-Programme Zulassen und fördern.

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