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Beginn Ist um skelaxin deutschland kaufen 19.30 Uhr. Der Sekretär erlässt diese änderung gemäß § 319F-3 des Gesetzes Über den öffentlichen Gesundheitsdienst, um zusätzliche Kategorien Qualifizierter Personen hinzuzufügen und die Kategorie der Krankheit, des Gesundheitszustandes oder der Bedrohung zu ändern, für die er skelaxin deutschland kaufen die Verwaltung oder Anwendung der Erfassten Gegenmaßnahmen empfiehlt. Diese änderung der Erklärung vom 17. März 2020 skelaxin deutschland kaufen (85 FR 15198) ist ab dem 24.August 2020 wirksam. Weitere Infos Robert P., Kadlec, MD, MTM&H, MS, Assistant Secretary for Preparedness and Response, Office of the Secretary, Department of Health and Human Services, 200 Independence Avenue SW, Washington, DC 20201 Telefon.

202-205-2882., Ende Weitere Info Ende Präambel Beginnen, die skelaxin deutschland kaufen Zusätzliche Informationen Die Public Readiness and Emergency Preparedness Act (PREP Act) ermächtigt den Secretary of Health and Human Services (der Sekretär) für die Ausstellung einer Erklärung zu liefern, Haftung Immunität gegen bestimmte Personen und Organisationen (Unter Personen) gegen alle Ansprüche, Verluste, verursacht durch, infolge von, in Bezug auf oder die sich aus der Herstellung, Verteilung, Verwaltung oder Nutzung von medizinischen Gegenmaßnahmen (Abgedeckt Gegenmaßnahmen), außer für Ansprüche, die “willful misconduct”, wie definiert in den PREP Act., Nach dem VORBEREITUNGSGESETZ kann eine Erklärung als Haftbefehl geändert werden. Dezember 2005 als Öffentliches Recht 109-148, Abteilung C, § 2 erlassen. Es änderte das Gesetz über den Öffentlichen Gesundheitsdienst (PHS) und fügte § 319F-3 hinzu, das skelaxin deutschland kaufen sich mit Haftungsbefreiung befasst, und § 319F-4, das ein entschädigungsprogramm erstellt. Diese Abschnitte sind bei 42 U. S.

C. 247d-6d und 42 U. S. C. 247d-6e kodifiziert., § 319F-3 des PHS-Gesetzes wurde durch das am 13.März 2013 erlassene Pandemie-und All-Hazards Preparedness Reauthorization Act (PAHPRA), Public Law 113-5 und das Coronavirus Aid, Relief, and Economic Security (CARES) Act, Public Law 116-136, das am 27.

März erlassen wurde, geändert. Januar 2020 erklärte der Sekretär einen gesundheitsnotstand gemäß § 319 PHS Act, 42 U. S. C., Januar 2020, damit die gesamten Vereinigten Staaten bei der Reaktion der Gesundheitsgemeinschaft der nation auf DEN covid-19-Ausbruch helfen können. Gemäß § 319 PHS-Gesetz erneuerte der Sekretär diese Erklärung am 26.

April 2020 und am 25. März 2020 gab der Sekretär eine Erklärung gemäß dem PREP Act für medizinische Gegenmaßnahmen gegen COVID-19 (85 FR 15198, Mär. 17, 2020) (die Erklärung)., Am 10. April änderte der Sekretär die Erklärung nach dem PREP-Gesetz, um die Immunität auf gedeckte Gegenmaßnahmen zu erweitern, die nach dem CARES-Gesetz (85 FR 21012, Apr. 15, 2020).

Am 4. Juni änderte der Sekretär die Erklärung, um klarzustellen, dass die im Rahmen der Erklärung erfassten Gegenmaßnahmen qualifizierte Gegenmaßnahmen enthalten, die den Schaden begrenzen, den COVID-19 sonst verursachen könnte., Der Sekretär ändert nun Abschnitt V der Erklärung, um qualifizierte Personen zu identifizieren, die unter das PREP-Gesetz fallen, und ermächtigt daher bestimmte Staatlich zugelassene Apotheker zu bestellen und zu verwalten, und Apotheke Praktikanten (die von Ihrem State board of pharmacy lizenziert oder registriert sind und unter der Aufsicht eines Staatlich lizenzierten Apothekers handeln) zu verwalten, alle Impfstoffe, die der Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) empfiehlt Personen im Alter von drei bis 18 Jahren nach ACIP standard immunization schedule (ACIP-empfohlene Impfstoffe).,[] Der Sekretär ändert auch Abschnitt VIII der Erklärung, um klarzustellen, dass die Kategorie der Krankheit, des Gesundheitszustandes oder der Bedrohung, für die er die Verabreichung oder Anwendung der Erfassten Gegenmaßnahmen empfiehlt, nicht nur COVID-19, verursacht durch SARS-CoV-2 oder ein daraus mutierendes virus, sondern auch andere Krankheiten, Gesundheitszustände oder Bedrohungen umfasst, die durch COVID-19, SARS-CoV-2 oder eine daraus mutierende virusmutation verursacht wurden, einschließlich der Abnahme der Impfrate bei Kindern, was zu einer Erhöhung der Infektionskrankheiten führen wird., Beschreibung Dieser Änderung nach Abschnitt V. Betroffene Personen Nach dem PREP Act und der Erklärung, eine â € œqualified person†œ ist eine “covered person.” Vorbehaltlich bestimmter Einschränkungen, ist eine gedeckte person immun gegen Klage und Haftung nach Bundes - und Landesrecht in Bezug auf alle Ansprüche auf Verlust durch, aus, im Zusammenhang mit, oder aus der Verwaltung oder Verwendung einer gedeckten Gegenmaßnahme, wenn eine Erklärung nach Absatz B) in Bezug auf solche Gegenmaßnahme ausgestellt wurde., “Qualified person” umfasst (A) einen lizenzierten Gesundheitswesen professioneller oder andere Person, die autorisiert ist, verschreiben, verwalten, oder verzichten solche Gegenmaßnahmen nach dem Recht des Staates, in dem die Gegenmaßnahme war verschrieben, verabreicht oder abgegeben wird. Oder (B) “a person innerhalb einer Kategorie werden Personen identifiziert, die in einer Erklärung, die von der Secretary” unter Unterabschnitt (b) der PREP Act. 42 U.

S. C. 247d-6d(i)(8).[] Mit dieser änderung der Erklärung gibt der Sekretär eine zusätzliche Kategorie von Personen an, die gemäß Abschnitt 247d-6d(i)(8)(B) qualifizierte Personen sind.,[] Am 8. Mai 2020, CDC berichtet, ‾die identifiziert Rückgänge in der routine der pädiatrischen Impfstoff-Bestellung und-Dosen verabreicht, kann darauf hindeuten, dass US-Kinder und Ihre Gemeinden zu Gesicht erhöhtes Risiko für Ausbrüche von durch Impfung vermeidbaren Krankheiten,” und schlug vor, dass eine Senkung der Wachstumsraten der routine kindheit Impfungen wurden aufgrund von änderungen in der Gesundheitsversorgung Zugang, soziale Distanz, und andere COVID-19-mitigation-Strategien.[] Der Bericht sagt auch, dass “[p]arental Bedenken über die potenziell ausgesetzt, die Ihre Kinder zu COVID-19 während gut Kind besucht, kann dazu beitragen, um die Rückgänge beobachtet.,Juli 2020 berichtete CDC seine Ergebnisse einer Mai-Umfrage, die es durchgeführt hat, um die Fähigkeit der pädiatrischen Gesundheitsversorgung zu beurteilen, impfdienste für Kinder während DER covid-19-Pandemie zu bieten. Die Umfrage, die sich auf Praktiken beschränkte, die am Impfstoff für Kinderprogramm Teilnahmen, ergab, dass ab Mitte Mai 15 Prozent der Nordöstlichen pädiatrischen Praxen geschlossen waren, 12,5 Prozent der mittleren westpraxen geschlossen waren, 6,2 Prozent der Praxen im Süden geschlossen wurden und 10 Prozent der Praxen im Westen geschlossen waren., Die meisten Praxen hatten die Bürozeiten für persönliche Besuche verkürzt.

Auf die Frage, ob Ihre Praxen wahrscheinlich bis August neue Patienten für die Immunisierung aufnehmen könnten, antworteten 418 Praxen (21,3 Prozent) entweder, dass dies nicht wahrscheinlich sei oder die Praxis dauerhaft geschlossen sei oder nicht, dass Sie impfdienste für alle Patienten wieder aufnehme, und 380 (19,6 Prozent) antworteten, dass Sie unsicher seien. Urbaner Praktiken und die diese im Nordosten waren weniger wahrscheinlich in der Lage sein, um Platz für neue Patienten im Vergleich mit ländlichen Praktiken und denen im Süden, mittleren Westen, oder Westen.,[ ... ] In Reaktion auf diese beunruhigenden Entwicklungen, CDC und der American Academy of Pediatrics betont, “Well-Kind-Besuche und Impfungen sind unerlässlich, Dienstleistungen und sicherzustellen, dass Kinder geschützt sind.[] die Sekretärin betont erneut, dass wichtige Empfehlung an Eltern und Erziehungsberechtigte hier. Wenn Ihr Kind für einen wohlkindbesuch fällig ist, wenden Sie sich an das Büro Ihres Kinderarztes oder anderen grundversorgers und Fragen Sie nach Möglichkeiten, wie das Büro sicher bietet gut Kind Besuche und Impfungen., Viele Arztpraxen machen zusätzliche Schritte, um sicher zu gehen, dass während der Pandemie gut-Kind-Besuche sicher stattfinden können, einschließlich. Planung von krankenbesuchen und gut-Kind-Besuche zu verschiedenen Zeiten des Starts Gedruckte Seite 52138tag oder Tage der Woche, oder an verschiedenen Orten.

Patienten bitten, draußen zu bleiben, bis es Zeit für Ihre Termine ist, die Anzahl der Menschen in Wartezimmern zu reduzieren. Einhaltung der empfohlenen sozialen (physischen) Distanzierung und andere infektionskontrollpraktiken, wie die Verwendung von Masken., Der Rückgang der Impfraten bei Kindern ist eine Bedrohung für die öffentliche Gesundheit und ein Kollateralschaden durch COVID-19. Gemeinsam müssen sich die Vereinigten Staaten an verfügbare medizinische Fachkräfte wenden, um den Schaden und die Gefahren für die öffentliche Gesundheit zu begrenzen, die sich aus einer verminderten immunisierungsrate ergeben können. Wir müssen dies schnell tun, um vermeidbare Infektionen bei Kindern zu vermeiden, zusätzliche Belastungen für unser Gesundheitssystem und jede weitere Zunahme vermeidbarer nachteiliger Gesundheit folgen—vor allem, wenn solche Komplikationen mit zusätzlichen Wiederauftreten von COVID-19 Zusammenfallen., Zusammen mit Kinderärzten und anderen medizinischen Fachkräften sind Apotheker in der Lage, den Zugang zu kinderimpfungen zu erweitern. Viele Staaten erlauben Apothekern bereits, Kindern jeden Alters Impfstoffe zu verabreichen.[] Andere Staaten erlauben Apotheker Impfstoffe an Kinder je nach Alter zu verabreichen†" zum Beispiel, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, oder 12 Jahre und älter.[] Wenige Staaten beschränken Apotheker-verabreichte Impfungen nur für Erwachsene.[] Viele Staaten erlauben auch ordnungsgemäß ausgebildete Personen unter der Aufsicht eines ausgebildeten Apothekers, diese Impfstoffe zu verabreichen.,[] Apotheker sind gut positioniert, um einen besseren Zugang zu Impfungen, insbesondere in bestimmten Bereichen oder für bestimmte Bevölkerungsgruppen, die zu wenig Kinderärzte und andere primary-care-Anbieter, oder sonst medizinisch unterversorgten.[] Ab 2018 lebten fast 90 Prozent der Amerikaner innerhalb von fünf Meilen von einer gemeinschaftsapotheke.[] Apotheken bieten oft längere öffnungszeiten und zusätzlichen Komfort.

Darüber hinaus sind Apotheker Vertrauenswürdige Gesundheitsexperten mit etablierten Beziehungen zu Ihren Patienten., Apotheker haben auch starke Beziehungen zu lokalen medizinischen Anbietern und Krankenhäusern, um Patienten gegebenenfalls zu verweisen. Zum Beispiel spielen Apotheker bereits eine bedeutende Rolle bei der jährlichen grippeimpfung. In der frühen Saison 2018-19 verabreichten Sie fast einem Drittel aller Erwachsenen, die den Impfstoff erhielten, den influenza-Impfstoff.,[] Angesichts der potenziellen Gefahr schwerer influenza und der anhaltenden COVID-19-Ausbrüche in diesem Herbst und der Auswirkungen, die solche gleichzeitigen Ausbrüche auf unsere Bevölkerung, unser Gesundheitssystem und unsere gesamtstaatliche Reaktion auf DIE covid-19-Pandemie haben können, müssen wir den Zugang zu influenza-Impfungen schnell erweitern. Damit mehr qualifizierte Apotheker den Grippeimpfstoff Kindern verabreichen können, werden Impfungen zugänglicher., Daher ändert der Sekretär die Erklärung zur Identifizierung Staatlich zugelassener Apotheker (und Apotheker, die unter Ihrer Aufsicht tätig sind, wenn der Apotheker von seinem staatlichen apothekeramt zugelassen oder registriert ist) als qualifizierte Personen gemäß § 247d-6d(i)(8)(B), wenn der Apotheker bestellt und entweder der Apotheker oder der überwachte Apotheker intern Impfstoffe an Personen im Alter von drei bis 18 Jahren gemäß den folgenden Anforderungen verabreicht. Der Impfstoff muss FDA-zugelassen oder FDA-zugelassen sein., Die Impfung muss gemäß dem standardimmunisierungsschema von ACIP angeordnet und verabreicht werden.[] Der lizenzierte Apotheker muss ein praktisches Trainingsprogramm von mindestens 20 Stunden absolvieren, das vom Accreditation Council for Pharmacy Education (ACPE) genehmigt wird.

Dieses training Start Gedruckt Seite 52139programm muss hands-on Injektionstechnik, klinische Bewertung von Indikationen und Kontraindikationen von Impfstoffen, und die Erkennung und Behandlung von notfallreaktionen auf Impfstoffe.,[] Der lizenzierte oder registrierte Apotheker muss ein praktisches Trainingsprogramm absolvieren, das vom ACPE genehmigt wird. Dieses Trainingsprogramm muss praktische Injektionstechnik, klinische Bewertung von Indikationen und Kontraindikationen von Impfstoffen sowie die Erkennung und Behandlung von notfallreaktionen auf Impfstoffe umfassen.[] Der zugelassene Apotheker und lizenzierte oder registrierte Apotheker muss über ein Aktuelles Zertifikat in der Herz-Lungen-Wiederbelebung verfügen.,[] Der zugelassene Apotheker muss während jeder staatlichen zulassungszeit mindestens zwei Stunden der ACPE-zugelassenen, immunisierungsbezogenen Weiterbildung in der Apotheke absolvieren.,[] Der zugelassene Apotheker muss die Aufzeichnungs-und Meldepflichten der GERICHTSBARKEIT erfüllen, in der er Impfstoffe verabreicht, einschließlich der Unterrichtung des primärversorgers des Patienten, wenn verfügbar, der übermittlung der erforderlichen impfinformationen an das Staatliche oder lokale impfinformationssystem (impfstoffregister), der Einhaltung der Anforderungen in Bezug auf die Meldung unerwünschter Ereignisse und der Einhaltung der Anforderungen, nach denen die Person, die einen Impfstoff verwaltet, das impfregister oder andere impfprotokolle überprüfen muss, bevor Sie einen Impfstoff verabreicht.,[] Der zugelassene Apotheker muss seine Impfung im Kindesalter und die den Kindern begleitenden Erwachsenen Betreuer über die Bedeutung eines kindgerechten Besuchs bei einem Kinderarzt oder einem anderen zugelassenen erstversorger informieren und gegebenenfalls die Patienten informieren.[] Diese Anforderungen Stimmen mit denen in vielen Staaten überein, die zugelassenen Apothekern erlauben, Impfstoffe für Kinder zu bestellen und zu verabreichen, und zugelassenen oder registrierten Apothekern, die unter Ihrer Aufsicht handeln, erlauben, Impfstoffe für Kinder zu verabreichen.,[] Die Verabreichung von Impfungen an Kinder ab drei Jahren ist weniger kompliziert und erfordert weniger Ausbildung und Ressourcen als die Verabreichung von Impfungen an jüngere Kinder. Das liegt daran, dass ACIP in der Regel intramuskuläre Injektionen im deltoidmuskel für Personen ab drei Jahren empfiehlt.[] Für Personen unter drei Jahren empfiehlt ACIP generell intramuskuläre Injektionen im anterolateralen Aspekt des oberschenkelmuskels.,[] Die Verabreichung von Injektionen in den Oberschenkelmuskel stellt oft zusätzliche Komplexität dar und erfordert zusätzliche Schulungen und Ressourcen, einschließlich zusätzliches Personal, um das Kind sicher zu positionieren, während ein anderer Arzt den Impfstoff injiziert.[] Außerdem wurden ab 2018 40% der dreijährigen in Vorschul-oder kindergartenprogrammen eingeschrieben.,[] Preprimary-Programme beginnen in den kommenden Wochen oder Monaten, so der Sekretär hat festgestellt, dass es besonders wichtig für Personen im Alter von drei bis 18 Jahren erhalten ACIP-empfohlene Impfungen laut ACIP standard-Immunisierung Zeitplan. Alle Staaten verlangen, dass Kinder als Bedingung für den Schulbesuch gegen bestimmte übertragbare Krankheiten geimpft werden. Diese Gesetze gelten oft sowohl für öffentliche als auch für private Schulen mit identischen immunisierungsund freistellungsbestimmungen.,[] Wie Kinderkrippen, Kindergärten und Vorschulen, Kindergärten und Schulen wieder zu öffnen, einen verstärkten Zugang zu kindheit Impfungen ist entscheidend um Kinder zurückkehren können.

(2) qualifizierte Staatlich zugelassene Apotheker oder registrierte Apotheker werden als qualifizierte Personen zur Verabreichung der ACIP-empfohlenen Impfstoffe identifiziert, die von Ihrem beaufsichtigenden zugelassenen Apotheker bestellt wurden.,[] Sowohl die PREP Act und die Juni 4, 2020 Zweite Änderung der Erklärung definieren â € œcovered countermeasures†œ qualifizierte Pandemie und Epidemie-Produkte, die “limit den Schaden wie Pandemie oder Epidemie sonst verursachen könnte.[] die beunruhigende Abnahme der ACIP-empfohlenen Impfungen im Kindesalter und das daraus resultierende erhöhte Risiko für assoziierte Krankheiten, ungünstige Gesundheitsbedingungen und andere Bedrohungen sind Kategorien von Schäden, die ansonsten durch Start Printed Seite 52140COVID-19 wie in den Abschnitten VI und VIII dieser Erklärung dargelegt.,[] Daher sind solche Impfungen â € œcovered gegenmaßnahmenâ € â nach dem PREP Act und der Juni 4, 2020 Zweite Änderung der Erklärung. Nichts in dieser Erklärung ist so auszulegen, dass das nationale Impfstoff-Schadenersatzprogramm einschließlich der Fähigkeit einer geschädigten Partei, eine Entschädigung im Rahmen dieses Programms zu erhalten, beeinträchtigt wird. Gedeckte Gegenmaßnahmen, die dem Nationalen Impfstoff Schadenersatzprogramm unterliegen, das nach 42 U. S. C.

300aa-10 ff. Zugelassen ist., sind unter diese Erklärung für die Zwecke der Haftbarkeit Immunität und Schadensersatz nur insoweit abgedeckt, als Schadenersatz nicht in diesem Programm vorgesehen ist. Alle anderen Bedingungen der Erklärung gelten für solche erfassten Gegenmaßnahmen. Abschnitt VIII. Kategorie der Krankheit, Gesundheitszustand oder Bedrohung die besorgniserregende Abnahme der ACIP-empfohlenen Impfungen im Kindesalter und das daraus resultierende erhöhte Risiko für assoziierte Krankheiten, ungünstige Gesundheitszustände und andere Bedrohungen sind Kategorien von Schäden, die ansonsten durch COVID-19 verursacht werden.,, Gesundheitszustand oder Bedrohung, für die er die Verabreichung oder Anwendung der Erfassten Gegenmaßnahmen empfiehlt, um klarzustellen, dass die Kategorie der Krankheit, Gesundheitszustand oder Bedrohung, für die er die Verabreichung oder Verwendung der Erfassten Gegenmaßnahmen empfiehlt, nicht nur COVID-19 durch SARS-CoV-2 oder ein daraus mutierendes virus verursacht wird, sondern auch andere Krankheiten, Gesundheitszustände oder Bedrohungen, die durch COVID-19, SARS-CoV-2 oder ein daraus mutierendes virus verursacht wurden, einschließlich der Abnahme der rate der kinderimmunisierungen, die führen zu einer Erhöhung der Infektionskrankheiten., Änderungen der Erklärung Geänderte Erklärung Für öffentliche Bereitschaft Und Notfallbereitschaftsgesetz Deckung für medizinische Gegenmaßnahmen gegen COVID-19.

Die Abschnitte V und VIII der Erklärung vom 10. März 2020 gemäß dem VORBEREITUNGSGESETZ für medizinische Gegenmaßnahmen gegen COVID-19 in der geänderten Fassung vom 10. Alle anderen Abschnitte der Erklärung bleiben in Kraft, wie Sie bei 85 FR 15198 (Mär. 17, 2020) und geändert bei 85 FR 21012 (Apr. 15, 2020) und 85 FR 35100 (8.

Juni 2020). 1., Überdachte Personen, Abschnitt V, zu löschen in die vollen und ersetzen mit. V. Gedeckt Personen, 42 U. S.

C. 247d-6d(i)(2), (3), (4), (6), (8)(A) und (B) Die Personen gewährt, die Haftung der Immunität gemäß dieser Erklärung sind “manufacturers,” “distributors,” “program Planer,” “qualified Personen,” und Ihre Beamten, Agenten, und die Mitarbeiter, wie diese Begriffe definiert sind, die in den PREP Act, und die Vereinigten Staaten.,564a FD&C Act. Und d) ein Staatlich zugelassener Apotheker, der bestellt und verwaltet, und apothekenpraktikanten, die verwalten (wenn der apothekenpraktikant unter der Aufsicht eines solchen Apothekers handelt und die Apotheke Praktikant ist lizenziert oder registriert durch seine oder Ihre State board of pharmacy), Impfstoffe, die der Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) empfiehlt Personen im Alter von drei Jahren durch 18 nach ACIP Standard Immunisierung Zeitplan., Solche Staatlich zugelassenen Apotheker und die Staatlich zugelassenen oder registrierten Praktikanten unter Ihrer Aufsicht sind nur dann qualifizierte Personen, wenn folgende Anforderungen erfüllt sind. Der Impfstoff muss FDA-zugelassen oder FDA-zugelassen sein. Die Impfung muss gemäß dem standardimmunisierungsschema von ACIP angeordnet und verabreicht werden.

Der lizenzierte Apotheker muss ein praktisches Trainingsprogramm von mindestens 20 Stunden absolvieren, das vom Accreditation Council for Pharmacy Education (ACPE) genehmigt wird., Dieses Trainingsprogramm muss praktische Injektionstechnik, klinische Bewertung von Indikationen und Kontraindikationen von Impfstoffen sowie die Erkennung und Behandlung von notfallreaktionen auf Impfstoffe umfassen. Der lizenzierte oder registrierte Apotheker muss ein praktisches Trainingsprogramm absolvieren, das vom ACPE genehmigt wird. Dieses Trainingsprogramm muss praktische Injektionstechnik, klinische Bewertung von Indikationen und Kontraindikationen von Impfstoffen sowie die Erkennung und Behandlung von notfallreaktionen auf Impfstoffe umfassen., Der zugelassene Apotheker und der zugelassene oder registrierte Apotheker müssen über ein Aktuelles Zertifikat in der kardiopulmonalen Reanimation verfügen. Der zugelassene Apotheker muss während jeder staatlichen zulassungszeit mindestens zwei Stunden ACPE-zugelassene, immunisierungsbezogene Weiterbildung in der Apotheke absolvieren., Der zugelassene Apotheker muss die Aufzeichnungen und Meldepflichten der GERICHTSBARKEIT, in der er Impfstoffe verabreicht, einhalten, einschließlich der Unterrichtung des primärversorgers des Patienten, wenn verfügbar, der übermittlung der erforderlichen impfinformationen an den Staat oder das lokale impfinformationssystem (impfstoffregister), der Einhaltung der Anforderungen in Bezug auf die Meldung unerwünschter Ereignisse und der Einhaltung der Anforderungen, nach denen die Person, die einen Impfstoff verabreicht, das impfstoffregister oder andere impfprotokolle überprüfen muss, bevor Sie einen Impfstoff verabreichen., Der zugelassene Apotheker muss seine Impfung im Kindesalter und den dem Kind begleitenden Erwachsenen über die Bedeutung eines kindgerechten Besuchs bei einem Kinderarzt oder einem anderen zugelassenen erstversorger informieren und gegebenenfalls Patienten verweisen. Nichts in dieser Erklärung ist so auszulegen, dass das nationale Impfstoff-Schadenersatzprogramm einschließlich der Fähigkeit einer geschädigten Partei, eine Entschädigung im Rahmen dieses Programms zu erhalten, beeinträchtigt wird.

Gedeckte Gegenmaßnahmen, die dem Nationalen Impfstoff Schadenersatzprogramm unterliegen, das nach 42 U. S. C. 300aa-10 ff. Zugelassen ist., sind unter diese Erklärung für die Zwecke der Haftbarkeit Immunität und Schadensersatz nur insoweit abgedeckt, als Schadenersatz nicht in diesem Programm vorgesehen ist.

Alle anderen Anfangsbuchstaben Seite 52141begriffe und Bedingungen der Erklärung gelten für solche erfassten Gegenmaßnahmen. 2. Kategorie der Krankheit, Gesundheitszustand oder Bedrohung, Abschnitt VIII, vollständig löschen und ersetzen durch. VIII. Kategorie der Krankheit, Gesundheitszustand oder Bedrohung 42 U.

S. C., 247d-6d(b)(2)(A) die Kategorie der Krankheit, des Gesundheitszustandes oder der Bedrohung, für die ich die Verabreichung oder Anwendung der Erfassten Gegenmaßnahmen empfehle, ist nicht nur COVID-19, verursacht durch SARS-CoV-2 oder ein daraus mutierendes virus, sondern auch andere Krankheiten, Gesundheitszustände oder Bedrohungen, die durch COVID-19, SARS-CoV-2 oder ein daraus mutierendes virus verursacht wurden, einschließlich der Abnahme der rate von Impfungen im Kindesalter, was zu einer Erhöhung der Infektionskrankheiten führen wird. Start-Behörde, 42 U. S. C.

247d-6d. Ende Authority Starten Unterschrift Stand. August 19, 2020. Alex M., Azar II, Sekretär für Gesundheit und Menschliche Dienste. Endsignatur Ende Ergänzende Informationen [FR Dok.

4150-03-PToday, the u. S. Department of Health and Human Services released Healthy People 2030, the nation ' s 10-year plan for addressing our most critical public health priorities and challenges. Seit 1980 hat das HHs-Büro für Prävention und Gesundheitsförderung messbare Ziele und Ziele zur Verbesserung der Gesundheit und des Wohlbefindens der nation festgelegt.,Dieses Jahrzehnt, Gesunde Menschen 2030 verfügt über 355 Kern †"oder messbar â€" Ziele mit 10-Jahres-Ziele, neue Ziele im Zusammenhang mit opioid-Nutzung Störung und Jugend e-Zigarette verwenden, und Ressourcen für die Anpassung Gesunder Menschen 2030 an neue Bedrohungen der öffentlichen Gesundheit wie COVID-19. Zum ersten mal setzt Healthy People 2030 auch 10-Jahresziele für Ziele im Zusammenhang mit sozialen Determinanten der Gesundheit."Gesunde Menschen waren die ersten nationalen Bemühungen, eine Reihe von datengesteuerten Prioritäten für die Verbesserung der Gesundheit festzulegen", sagte HHs-Sekretär Alex Azar., "Gesunde Menschen bis 2030 nimmt eine klarere Ziele und mehr strenge Daten-standards zu helfen, die Bundesregierung und alle unsere Partner liefern Ergebnisse, die auf diese wichtigen Ziele in den nächsten zehn Jahren."Gesunde Menschen zu werden, hat die nation mit seiner Ausrichtung auf die sozialen Determinanten von Gesundheit, und weiterhin zu priorisieren, wirtschaftliche Stabilität, Bildung, Zugang und Qualität der Gesundheitsversorgung Zugang und die Qualität, Nachbarschaft und baulichen Umgebung, und die sozialen und gesellschaftlichen Kontext als Faktoren, die Gesundheit beeinflussen., Gesunde Menschen haben auch weiterhin Vorrang vor gesundheitsdisparitäten, gesundheitsgerechtigkeit und Gesundheitskompetenz."Jetzt brauchen wir mehr denn je Programme wie Gesunde Menschen, die eine gemeinsame vision für eine gesündere nation setzen, in der alle Menschen Ihr volles Potenzial für Gesundheit und Wohlbefinden über die gesamte Lebensdauer erreichen können", sagte ADM Brett P.

Giroir, MD, Assistant Secretary for Health. "COVID-19 hat die Bedeutung der öffentlichen Gesundheit in den Vordergrund unseres nationalen dialogs gestellt. Die vision 2030 für Gesunde Menschen zu erreichen, würde den Vereinigten Staaten helfen, widerstandsfähiger gegen Bedrohungen der öffentlichen Gesundheit wie COVID-19 zu werden.,"Gesunde Menschen 2030 betont die Zusammenarbeit, mit Zielen und Zielen, die mehrere Sektoren umfassen. Ein Bundesbeirat aus 13 externen Denkern und eine Arbeitsgruppe von Fachexperten aus mehr als 20 Bundesbehörden trugen dazu bei, dass gesunde Menschen 2030 Gesund werden.Das HHS-Büro von Prävention und Gesundheitsförderung führt Gesunde Menschen, die in Partnerschaft mit dem National Center for Health Statistics der Centers for Disease Control and Prevention, welche überwacht Daten in Unterstützung der initiative.,HHS Sekretär Alex M. Azar II, ADM Brett P.

Giroir, MD, Assistant Secretary for Health und der US Surgeon General Jerome M. Adams, MD, MPH, und andere von HHS und CDC startet Gesunden Menschen bis 2030 bei einem webcast am 18. August um 1 Uhr (MESZ) an https://www.hhs.gov/live. Es ist keine Anmeldung notwendig. Für weitere Informationen über Gesunde Menschen 2030, besuchen Sie https://healthypeople.gov..

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Duloxetin, ein serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer kannst du skelaxin schnauben. Pregabalin, ein anfallsmedikament. Oder Mexiletin, ein Antiarrhythmikum. Die Patienten nahmen die vorgeschriebene Behandlung 12 Wochen lang ein und wurden nach vier, acht und 12 Wochen untersucht., Jeder Teilnehmer, der mindestens eine Schmerzreduktion von 50% kannst du skelaxin schnauben berichtete, wurde als ein wirksames Ergebnis angesehen.

Patienten, die das behandlungsarzneimittel wegen nachteiliger Wirkungen abgesetzt hatten, wurden ebenfalls gemessen."Diese Studie ging darüber hinaus, ob das Medikament Schmerzen linderte, um sich auch auf Nebenwirkungen zu konzentrieren", sagte Richard Barohn, leitender Forscher und Vizekanzler für Gesundheit an der Universität von Missouri., "Als erste Studie dieser Art haben wir diese vier Medikamente in einer realen Umgebung verglichen, um ärzten eine Reihe von beweisen zu liefern, die das effektive management der peripheren Neuropathie unterstützen und den Bedarf an neueren und wirksameren Medikamenten für neuropathische Schmerzen unterstützen."Nortriptylin hatte den höchsten wirksamen Prozentsatz (25%) und die zweitniedrigste kündigungsrate (38%), was ihm den höchsten Gesamtnutzen bescherte. Duloxetin hatte die zweithöchste wirksame rate (23%) und die niedrigste drop-out-rate (37%)., Pregbalin hatte die niedrigste kannst du skelaxin schnauben wirksamkeitsrate (15%) und Mexileten die höchste Abbruchrate (58%)."Es gab kein eindeutig überlegenes Medikament in der Studie", sagte Barohn. "Von den vier Medikamenten zeigten nortriptylin und Duloxetin jedoch eine bessere Leistung, wenn Wirksamkeit und Aussetzer in Betracht gezogen wurden. Daher empfehlen wir, entweder nortriptylin oder Duloxetin vor den anderen von uns getesteten Medikamenten in Betracht zu ziehen."Es gibt andere nonnarkotika zur Behandlung von schmerzhafter peripherer Neuropathie, einschließlich gabapentin, Venlafaxin und anderen natriumkanalinhibitoren., Barohn sagte, dass zusätzliche Studien zur vergleichenden Wirksamkeit an diesen Medikamenten durchgeführt werden können, sodass ärzte eine Datenbibliothek für die Behandlung von CSPN aufbauen können.

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Skelaxin preis

Heads Up-Änderungen Kommen April 2021 NYs verändert Erneut die Art skelaxin preis und Weise, wie Menschen ohne Medicare auf verschreibungspflichtige Medikamente zugreifen. Seit Oktober 2011 throug die meisten Menschen, die nicht über Medicare haben Ihre Medikamente throug Ihre Medicaid managed care plan. Zu dieser Zeit wurde dieser arzneimittelvorteil in das Medicaid managed care-Leistungspaket "eingeflossen"., Vor diesem Datum erhielten Personen, die in einem Medicaid-managed-care-plan eingeschrieben waren, Ihre gesamte Gesundheitsversorgung über den plan, nutzten jedoch Ihre reguläre Medicaid-Karte, um auf ein Medikament skelaxin preis zuzugreifen, das auf der staatlichen Formel auf einer "Gebühr für den service" - basis verfügbar ist, ohne ein eingeschränktes apothekennetzwerk nutzen oder die Regeln des managed-care-plans einhalten zu müssen. KOMMEN im April 2021-in dem im April 2020 in Kraft getretenen NYs-Budget wurde der apothekenvorteil aus "mainstream" - Medicaid-Managed-care-Plänen "herausgearbeitet"., Das bedeutet, dass Mitglieder von managed-care-Plänen im Gegensatz zur übrigen medizinischen Versorgung, auf die von netzwerkinternen Anbietern zugegriffen wird, außerhalb Ihres plans auf Ihre Medikamente zugreifen.

Wie Verschreibungspflichtige Medikamente Werden durch Managed-Care-Pläne erhalten Nein-Bis April 2020 WIE definieren MANAGED-CARE-PLÄNE DEN APOTHEKENNUTZEN für VERBRAUCHER?. Der Medicaid pharmacy benefit umfasst alle von der FDA zugelassenen verschreibungspflichtigen Medikamente sowie einige rezeptfreie Medikamente und medizinische skelaxin preis Versorgung. Unter Medicaid managed care. Planformulare werden vergleichbar sein, aber nicht das gleiche wie skelaxin preis die Medicaid-Formel., Managed-care-Pläne sind erforderlich, um drogenformulare zu haben, die “comparable†â auf die Medicaid-Gebühr für service formulary sind.

Planformulare müssen nicht alle Medikamente enthalten, die auf der Gebühr für die Dienstleistung formulary aufgeführt sind, aber Sie müssen generische oder therapeutische äquivalente aller Medicaid abgedeckt Medikamente enthalten. Der Apothekenvorteil variiert je nach plan. Jeder plan skelaxin preis wird seine eigenen formulierungs-und arzneimittelschutzrichtlinien wie Vorherige Genehmigung und step-Therapie haben. Apothekennetze können sich auch von plan zu plan unterscheiden.

Verschreibungspflichtige Medikamente gelten in bestimmten arzneimittelklassen., Prescriber skelaxin preis prevails applys zu medizinisch notwendigen precription Medikamente in den folgenden Klassen. Atypische Antipsychotika, Antidepressiva, anti-retrovirale, Anti-Abstoßung, Anfälle, Epilepsie, endokrine, hämotologische und immunologische Therapeutika. Verschreibende ärzte müssen ein angemessenes berufsurteil nachweisen und Pläne mit den angeforderten Informationen und/oder klinischen Unterlagen vorlegen. Pharmazie Nutzen Informationen Website -- skelaxin preis http://mmcdruginformation.nysdoh.suny.edu / -- Diese website bietet sehr hilfreiche Informationen zu einem plan für plan in Bezug auf apothekennetzwerke und arzneimittelformulare., Das Gesundheitsministerium plant, in Naher Zukunft Kapazitäten für interaktive Suchvorgänge aufzubauen, die einen Vergleich der Abdeckung über Pläne hinweg ermöglichen.

Standardisiertes Formular zur vorherigen Autorisierung (PA) - das Gesundheitsministerium arbeitete mit managed care-Plänen, anbieterorganisationen und anderen staatlichen Behörden zusammen, um ein Standardformular zur vorherigen Autorisierung für den apothekenvorteil in Medicaid managed care zu entwickeln. Das Formular wird im Juli 2013 auf der Website der Apothekeninformation veröffentlicht., Versandhandel Drogen -- Medicaid managed care Mitglieder skelaxin preis können Versandhandel/spezialdrogen in jedem Einzelhandelsnetz Apotheke erhalten, solange das Einzelhandelsnetz Apotheke zu einem Preis stimmt, der mit dem Versandhandel/spezialapotheke Preis vergleichbar ist. KÖNNEN VERBRAUCHER IHRE PLÄNE ÄNDERN, UM ZUGANG ZU MEDIKAMENTEN ZU ERHALTEN?. Das ändern von Plänen ist Häufig eine effektive Strategie für Verbraucher, die sowohl für Medicaid als auch für Medicare (dual eligibles) in Frage kommen und Ihren apothekendienst über Medicare Part D erhalten, da dual eligibles jederzeit Pläne wechseln können., Medicaid-Verbraucher haben diese option nur unter den begrenzten Umständen während des ersten Jahres der Einschreibung in managed care.

Medicaid managed care-Teilnehmer können nur innerhalb der ersten 90 Tage nach skelaxin preis dem Beitritt zu einem Gesundheitsplan einen anderen plan verlassen und ihm beitreten. Nachdem die 90 Tage abgelaufen sind, werden die Einschreibungen “locked in†â auf den plan für den rest des Jahres. Verbraucher können skelaxin preis Pläne während der “lock in†œ Periode nur aus gutem Grund wechseln. Die Apotheke nutzen änderungen gelten nicht als gute Ursache.

Nach den ersten 12 Monaten der Einschreibung können Medicaid managed care enrollees jederzeit die Pläne wechseln., SCHRITTE, die VERBRAUCHER ERGREIFEN können WENN ein MANAGED CARE PLAM als ersten Schritt den ZUGANG zu einem ERFORDERLICHEN MEDIKAMENT VERWEIGERT, Verbraucher sollten versuchen, mit Ihren Anbietern zusammenzuarbeiten, um die Anforderungen für eine Vorherige Genehmigung oder schritttherapie oder andere Anforderungen an die verwendungskontrolle zu erfüllen. Wenn der skelaxin preis plan weiterhin den Zugang verweigert, können Verbraucher überprüfungsprozesse verfolgen, die für managed care spezifisch sind, und gleichzeitig ein faires Gehör anstreben. Alle Pläne sind erforderlich, um ein internes und externes überprüfungsverfahren für Beschwerden und Beschwerden von dienstverweigerungen aufrechtzuerhalten. Einige Pläne können spezielle Verfahren skelaxin preis für die Ablehnung von Drogen entwickeln., Informationen über diese Verfahren sollten in den Handbüchern der Mitgliedstaaten bereitgestellt werden.

Ab dem 1. April 2018 erhalten Medicaid managed care-Teilnehmer, deren plan die Vorherige Genehmigung eines verschreibungspflichtigen Arzneimittels verweigert oder ein zugelassenes Arzneimittel abstellt, Eine erste Mitteilung über Nachteilige Feststellungen aus dem plan - Siehe Model Denial IAD Notice und IAD Notice zur Reduzierung, Aussetzung oder Einstellung von Diensten Die Teilnehmer muss zuerst eine interne Planbeschwerde anfordern und auf die Entscheidung des Plans warten. Eine nachteilige Entscheidung wird als" Endgültige Nachteilige Bestimmung " oder MODEERSCHEINUNG bezeichnet., Siehe model Denial FAD Notice und fad Notice, um Dienste zu Reduzieren, Auszusetzen oder skelaxin preis zu Stoppen. Die Einschreibung hat das Recht, eine faire Anhörung zu beantragen, um gegen eine MODEERSCHEINUNG Berufung einzulegen.

Der immatrikulierte kann nur dann eine faire Anhörung beantragen, BEVOR er die FAD erhält, wenn der plan die FAD nicht in der erforderlichen skelaxin preis Frist sendet, die 30 Kalendertage in standardbeschwerden und 72 Stunden in beschleunigten Beschwerden beträgt. Der plan kann die Zeit für die Entscheidung über standard-und beschleunigte Berufungen um bis zu 14 Tage verlängern, wenn weitere Informationen erforderlich sind und dies im Interesse der Immatrikulation liegt., AID CONTINUING -- wenn eine Immatrikulation Eine Planbeschwerde und dann eine faire Anhörung beantragt, weil der Zugang zu einem Medikament reduziert oder beendet wurde, hat die Immatrikulation das Recht, während des Wartens auf die Planbeschwerde und dann die faire Anhörung die Fortsetzung (fortgesetzten Zugang zu dem betreffenden Medikament) zu unterstützen. Die Immatrikulation muss die Planbeschwerde und dann die Faire Anhörung vor dem Datum des Inkrafttretens der IAD - und FAD-Mitteilungen beantragen, was eine sehr kurze Zeit ist-nur 10 Tage einschließlich Versandzeit. Mehr zu den änderungen im Managed-Care-System finden Sie hier., Obwohl sich dieser Artikel auf die Managed Long Term Care konzentriert,gelten die neuen Anforderungen auch für die Mainstream - Medicaid managed care skelaxin preis.

Einschreibungen, die in den ersten 90 Tagen der Einschreibung oder nach den ersten 12 Monaten der Einschreibung sind, haben auch die Möglichkeit, Pläne zu wechseln, um den Zugang zu Ihren Medikamenten zu verbessern. Verbraucher, die Probleme mit dem Zugang zu verschreibungspflichtigen Medikamenten erleben sollten immer eine Beschwerde bei der State Department of Health’s Managed Care Hotline Einreichen, Nummer unten aufgeführt., ZUGRIFF auf MEDICAID APOTHEKE NUTZEN in GEBÜHR für SERVICE MEDICAID für diejenigen Medicaid-Empfänger, die noch nicht in skelaxin preis einem Medicaid Managed Care-Programm sind, und die nicht über Medicare Teil D, das Medicaid Apotheke Programm deckt die meisten Ihrer verschreibungspflichtigen Medikamente und wählen Sie nicht verschreibungspflichtige Medikamente und medizinische Versorgung für die Gesundheit der Familie Plus Einschreibungen. Für bestimmte Arzneimittel / arzneimittelkategorien müssen die verschreibenden ärzte eine Vorherige Genehmigung einholen., Dazu gehören markenmedikamente, die eine generische alternative unter New Yorks obligatorischem generikaprogramm haben, oder verschriebene Medikamente, die nicht auf New Yorks bevorzugter Medikamentenliste stehen. Die vollständige Medicaid-Formel kann auf der eMedNY-website durchsucht werden.

Auch in Gebühr für Service Medicaid müssen skelaxin preis verschreibende vor der Verschreibung nicht bevorzugter Medikamente eine Vorherige Genehmigung einholen, sofern nicht anders angegeben. Für Originalrezepte ist eine Vorherige Genehmigung erforderlich, keine Nachfüllungen. Eine Vorherige Genehmigung ist für die skelaxin preis ursprüngliche Abgabe und bis zu fünf Nachfüllungen dieses Rezepts innerhalb der nächsten sechs Monate wirksam., Klicken Sie hier für weitere Informationen zum vorherigen Autorisierungsprozess von NY. Das New York State Board of Pharmacy veröffentlicht jährlich eine Liste der 150 am häufigsten verschriebenen Medikamente in den häufigsten Mengen.

Das State Department of Health sammelt einzelhandelspreisinformationen zu diesen Medikamenten von Apotheken, die am Medicaid-Programm teilnehmen. Klicken Sie hier, um nach einem bestimmten Medikament aus der am häufigsten verschriebenen Medikamentenliste zu suchen, und diese Website kann Ihnen auch die Standorte der Apotheken zur Verfügung stellen, die dieses skelaxin preis Medikament bereitstellen, sowie deren Kosten., Klicken Sie hier, um New York State Medicaid’s Apotheke Anbieter Handbuch anzuzeigen. WER SIE ANRUFEN KÖNNEN, um HILFE Community Health Advocates-Hotline. 1-888-614-5400 New skelaxin preis York State Department of Health Managed-Care-Hotline.

1-800-206-8125 (Mo. - FR. 8:30 am - 4:30 pm) skelaxin preis New York State Department of Insurance. 1-800-400-8882 New York State Attorney General ' s Health Care Bureau.

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Medicaid managed care-Teilnehmer können nur innerhalb der ersten 90 Tage skelaxin deutschland kaufen nach dem Beitritt zu einem Gesundheitsplan einen anderen plan verlassen und ihm beitreten. Nachdem die 90 Tage abgelaufen sind, werden die Einschreibungen “locked in†â auf den plan für den rest des Jahres. Verbraucher können Pläne während der “lock skelaxin deutschland kaufen in†œ Periode nur aus gutem Grund wechseln. Die Apotheke nutzen änderungen gelten nicht als gute Ursache. Nach den ersten 12 Monaten der Einschreibung können Medicaid managed care enrollees jederzeit die Pläne wechseln., SCHRITTE, die VERBRAUCHER ERGREIFEN können WENN ein MANAGED CARE PLAM als ersten Schritt den ZUGANG zu einem ERFORDERLICHEN MEDIKAMENT VERWEIGERT, Verbraucher sollten versuchen, mit Ihren Anbietern zusammenzuarbeiten, um die Anforderungen für eine Vorherige Genehmigung oder schritttherapie oder andere Anforderungen an die verwendungskontrolle zu erfüllen.

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Klicken Sie hier, um nach einem bestimmten skelaxin deutschland kaufen Medikament aus der am häufigsten verschriebenen Medikamentenliste zu suchen, und diese Website kann Ihnen auch die Standorte der Apotheken zur Verfügung stellen, die dieses Medikament bereitstellen, sowie deren Kosten., Klicken Sie hier, um New York State Medicaid’s Apotheke Anbieter Handbuch anzuzeigen. WER SIE ANRUFEN KÖNNEN, um HILFE Community Health Advocates-Hotline. 1-888-614-5400 New York State Department of Health Managed-Care-Hotline. 1-800-206-8125 (Mo. - FR.

8:30 am - 4:30 pm) New York State Department of Insurance. 1-800-400-8882 New York State Attorney General ' s Health Care Bureau. 1-800-771-7755.

Skelaxin und naproxen

None none Starten Präambel Gesundheitsressourcen und skelaxin und naproxen Services Administration (HRSA), Department of Health and Human Services. Bemerken. Im Einklang mit dem Papierkramverkürzungsgesetz von 1995 hat die HRSA beim Amt für skelaxin und naproxen Verwaltung und Haushalt (OMB) einen Antrag auf Sammlung von Informationen zur überprüfung und Genehmigung eingereicht. Bei der ersten öffentlichen überprüfung dieses ICR werden der OMB Stellungnahmen übermittelt. Die OMB wird während des überprüfungs-und genehmigungszeitraums weitere Stellungnahmen der öffentlichkeit akzeptieren.

OMB darf auf HRSA ICR nur handeln, nachdem die 30-tägige kommentarfrist für diese Mitteilung geschlossen ist., Kommentare zu skelaxin und naproxen diesem ICR sollten spätestens am 8. Oktober 2020 eingehen. Schriftliche Stellungnahmen und Empfehlungen für die vorgeschlagene Sammlung von Informationen sollten innerhalb von 30 Tagen nach Veröffentlichung dieser Mitteilung an www.reginfo.gov/â finden Sie diese spezielle Informationssammlung, skelaxin und naproxen indem Sie “Currently under Review—Open for Public Comments†" oder durch die Verwendung der Suchfunktion auswählen. Starten Sie Weitere Informationen, um eine Kopie der bei der OMB zur überprüfung eingereichten Genehmigungsanträge zu beantragen, E-Mail Lisa Wright-Solomon, die HRSA Information Collection Clearance Officer bei paperwork@hrsa.,gov oder Anruf (301) 443-1984. 0906-xxxx†" Neues Abstract.

Das Weitere konsolidierte Mittelgesetz, 2020 enthalten nicht weniger als $12.000.000 für HRSA, um das Darlehen Tilgungsprogramm für Substanz verwenden Störung Behandlung Mitarbeiter zu etablieren., Diese Finanzierung wird es HRSA ermöglichen, die skelaxin und naproxen Rückzahlung von bildungsdarlehen für Personen zu gewähren, die entweder in einem Vollzeitjob bei der Behandlung von Stoffwechselstörungen arbeiten, der eine direkte Patientenversorgung in einem für die Psychische Gesundheit bestimmten Gebiet (Health Professional Shortage Area, HPSA) oder in einem Bezirk umfasst, in dem die Durchschnittliche Sterberate bei überdosierung über dem nationalen Durchschnitt liegt. Zu den förderfähigen Disziplinen gehören aber nicht nur verhaltensmediziner, Ergotherapeuten und Berater., Zu den förderfähigen Behandlungseinrichtungen gehören stationäre psychiatrische Einrichtungen, Erholungszentren, entgiftungsanlagen, Notaufnahme und lokale Gefängnisse und Haftanstalten. Das Department skelaxin und naproxen of Health and Human Services stimmt zu, die qualifizierten bildungsdarlehen bis zu $250.000, 00 im Gegenzug für sechs Jahre Dienstverpflichtung zurückzuzahlen., Die von der Substanz Gebrauch Störung Behandlung und Erholung (STAR) Darlehen Rückzahlung Programm (LRP) verwendet Formen umfassen die folgenden. Die STAR LRP Anwendung, die Genehmigung für die Offenlegung von Darlehen Informationen form, die Datenschutz Freigabe Autorisierungsformular, die Beschäftigung Verifikation form, und die Website Antragsformular, falls zutreffend. Die genannten Formulare sammeln Informationen, die für die Auswahl der Teilnehmer und die Rückzahlung Qualifizierter bildungsdarlehen benötigt werden., Beihilfefähige Einrichtungen für das STAR LRP sind Einrichtungen, die Patienten-und ambulante, ambulante, primäre und psychische/verhaltensbezogene Gesundheitsdienste für Bevölkerungsgruppen mit Wohnsitz in einer psychischen Gesundheit HPSA oder einem Bezirk erbringen, in dem die Durchschnittliche Sterberate bei überdosierung über dem nationalen Durchschnitt liegt., Die Einrichtungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit in-patient services können umfassen, aber sind nicht beschränkt auf die Centers for Medicare &.

Medicaid Services genehmigt Kritischen Zugang Krankenhäuser, skelaxin und naproxen American Indian Health Einrichtungen (Indian Health Service-Einrichtungen, Tribally-Betrieben 638 Gesundheit Programme und Urban Indian Health Programme), stationäre Reha-Zentren und psychiatrischen Einrichtungen. HRSA wird Einrichtungen zur Genehmigung rekrutieren. Neue Anlagen müssen einen Antrag auf überprüfung und Genehmigung stellen., Die bewerbungsgesuche enthalten skelaxin und naproxen unterstützende Informationen über die klinische Serviceseite, rekrutierungskontakte und erbrachte Leistungen. Unterstützung beim ausfüllen dieses Antrags kann über das entsprechende Personal der HRSA erhalten werden. HRSA wird die gesammelten Informationen über die Anträge verwenden, um die Förderfähigkeit der Einrichtung für die Zuordnung von gesundheitsfachleuten zu bestimmen und den Bedarf an ärzten zu überprüfen., Trotz der ähnlichkeit in den Titeln ist die STAR LRP nicht die bestehende NHSC Substance Use Disorder LRP (OMB #0915-0127), die nach Titel III des Public Health Service Act zugelassen ist.

Das STAR LRP skelaxin und naproxen ist ein neu autorisiertes Titel VII Programm, das unterschiedliche Serviceanforderungen, kreditrückzahlungsprotokolle und autorisierte Arbeitsmöglichkeiten hat. Eine 60-Tage-Mitteilung veröffentlicht im Bundesregister am 4.Juni 2020, vol. 108. S. 34454-34456.

Es gab keine öffentlichen Kommentare., Zweck und Zweck dieser Informationssammlung ist es, Informationen zu erhalten, die verwendet werden, um die EIGNUNG und Qualifikation eines STAR-LRP-Antragstellers für das Programm zu beurteilen und Informationen für zugelassene standortbewerber zu erhalten. Kliniker, die an der Teilnahme am STAR LRP interessiert sind, müssen einen Antrag an das Programm stellen, um teilzunehmen, und Gesundheitseinrichtungen mit einer hohen überdosierungsrate oder Psychische Gesundheit HPSAs müssen einen Standortantrag stellen, um die Berechtigung von Websites zur Teilnahme an der STAR LRP zu bestimmen., Die STAR LRP-Anwendung fragt nach persönlichen, beruflichen und finanziellen Informationen, die benötigt werden, um die Berechtigung des Antragstellers zur Teilnahme am STAR LRP zu bestimmen. Darüber hinaus müssen Antragsteller Angaben zu den Krediten machen, für die eine Rückzahlung beantragt wird.,ts umfassen. Lizenzierte primäre medizinische Versorgung, psychische und verhaltensgesundheit Anbieter und andere nebenberufliche, die beschäftigt sind oder eine Beschäftigung suchen, und sind daran interessiert, unterversorgte Bevölkerungsgruppen zu dienen. Gesundheitseinrichtungen, die an der Teilnahme an der STAR LRP interessiert sind und eine zugelassene service-site werden.

STAR LRP Websites, die verhaltensgesundheit Dienstleistungen direkt oder durch eine formale Zugehörigkeit mit einer umfassenden Community-basierte primäre verhaltensgesundheit Einstellung, Einrichtung, die umfassende verhaltensgesundheit Dienstleistungen oder verschiedene Subtypen von Substanzmissbrauch Behandlung Einrichtung., Belastungserklärung. Belastung bedeutet in diesem Zusammenhang die Zeit, die Personen für die Erstellung, Pflege, Aufbewahrung, Offenlegung oder Bereitstellung der angeforderten Informationen aufwenden., Dazu gehört die Zeit, die für die überprüfung der Anweisungen benötigt wird. Entwicklung, Beschaffung, Installation und Nutzung von Technologie und Systemen zum Zwecke der Sammlung, Validierung und überprüfung von Start-Druck-Informationen, Verarbeitung und Pflege von Informationen sowie der Offenlegung und Bereitstellung von Informationen. Schulung des Personals und um auf eine Sammlung von Informationen reagieren zu können. Suche nach Datenquellen.

Vervollständigung und überprüfung der Sammlung von Informationen. Übermittlung oder anderweitige Offenlegung der Informationen. Die geschätzten jährlichen gesamtbelastungsstunden für diesen ICR sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst., Geschätzte Annualisierte Burden—HoursForm nameNumber von respondentsNumber der Antworten pro respondentTotal responsesAverage Belastung pro Reaktion (in Stunden)Gesamt Belastung hoursSTAR LRP Application3001300.50150Authorization für die Offenlegung der Kredit-Informationen Form3001300.50150Privacy Handeln Autorisierung Form3001300.50150Employment Überprüfung Form3001300.50150Site Application40014001.,00400Total1,6001, 6001000 HRSA ersucht ausdrücklich um Stellungnahmen zu (1) der Notwendigkeit und dem nutzen der vorgeschlagenen Datenerhebung für die ordnungsgemäße Erfüllung der Aufgaben der Agentur, (2) der Genauigkeit der geschätzten Belastung, (3) Möglichkeiten zur Verbesserung der Qualität, des Nutzens und der Klarheit der zu erhebenden Informationen und (4) der Verwendung automatisierter erhebungstechniken oder anderer Formen der Informationstechnologie zur Minimierung des Aufwands für die Sammlung von Informationen. Start Unterschrift Maria G. Button, Direktorin, Exekutivsekretariat.

Endsignatur Ende Ergänzende Informationen [FR Dok., 2020-19776 Eingereicht 9-4-20. 8. 45 Uhr]ABRECHNUNGSCODE 4165-15-PStart Preamble Zentren für Medicare &Ampere. Medicaid Services (CMS), HHS. Verlängerung der Frist für die Veröffentlichung der endgültigen Regel.

Diese Mitteilung kündigt eine Verlängerung der Frist für die Veröffentlichung einer Medicare-endregel gemäß dem Sozialversicherungsgesetz an, die es uns ermöglicht, die Frist für die Veröffentlichung der endregel zu verlängern. August 2020 wird die Frist für die Veröffentlichung der endgültigen Regel zum Abschluss der Bestimmungen des regelvorschlags vom 17. Weitere Infos Bei Lisa O., Wilson, (410) 786-8852. Oktober 2019 Bundesregister (84 FR 55766) haben wir eine vorgeschlagene Regel veröffentlicht, die unangemessene regulatorische Auswirkungen und Belastungen des selbstüberweisungsrechts des Arztes behandelt. Die vorgeschlagene Regel wurde in Verbindung mit dem Center for Medicare &.

Medicaid Services' (CMS) Patients over Paperwork initiative und dem Department of Health and Human Services' (der Abteilung oder HHS) Regulatorischen Sprint zu Koordinierter Pflege erlassen., In der vorgeschlagenen Regel schlugen wir Ausnahmen zum Arzt-selbstüberweisungsgesetz für bestimmte wertbasierte Entschädigungsregelungen zwischen oder zwischen ärzten, Anbietern und Lieferanten vor. Eine neue Ausnahme für bestimmte Regelungen, nach denen ein Arzt eine begrenzte Vergütung für tatsächlich vom Arzt erbrachte Leistungen erhält. Eine neue Ausnahme für Spenden von cybersicherheitstechnik und verwandten Dienstleistungen. Und änderungen der bestehenden Ausnahme für elektronische Gesundheitsakte (EHR) Artikel und Dienstleistungen., Die vorgeschlagene Regel bietet auch kritisch notwendige Leitlinien für ärzte und Gesundheitsdienstleister und Lieferanten, deren finanzielle Beziehungen durch das arztselbstüberweisungsgesetz und-Verordnungen geregelt sind. Diese Mitteilung kündigt eine Verlängerung der Frist für die Veröffentlichung der endgültigen Regel und die Fortsetzung der Wirksamkeit der vorgeschlagenen Regel an.

§ 1871(a) (3) (A) des Gesetzes über die Soziale Sicherheit (Gesetz) verpflichtet uns, einen regelmäßigen Zeitplan für die Veröffentlichung der endgültigen Verordnungen auf der Grundlage der vorherigen Veröffentlichung eines verordnungsvorschlags festzulegen und zu veröffentlichen., Gemäß § 1871(a) (3) (B) des Gesetzes kann der Zeitplan je nach den verschiedenen Vorschriften aufgrund unterschiedlicher Komplexität der Verordnung, der Anzahl und des Umfangs der eingegangenen Stellungnahmen und anderer relevanter Faktoren variieren, darf jedoch nicht länger als 3 Jahre sein, außer unter außergewöhnlichen Umständen., Darüber hinaus kann der Sekretär gemäß § 1871 Buchstabe a Nummer 3 Buchstabe B des Gesetzes den ursprünglich vorgesehenen Veröffentlichungstermin der endgültigen Verordnung verlängern, wenn der Sekretär spätestens am zuvor festgelegten veröffentlichungsvorschlag der Verordnung eine Bekanntmachung mit dem neuen Zieldatum veröffentlicht und eine solche Bekanntmachung eine kurze Erläuterung der Begründung für die änderung enthält. Wir kündigten im Frühjahr 2020 einheitliche Agenda (Juni 30, 2020, www.reginfo.gov) dass wir die endgültige Regel im August 2020 erlassen würden., Allerdings arbeiten wir noch an der Anfangsseite 52941komplexität der durch Kommentare zur vorgeschlagenen Regel aufgeworfenen Probleme und können daher den angekündigten veröffentlichungszieltermin nicht erreichen. Mit dieser Mitteilung wird die Frist für die Veröffentlichung der endgültigen Regel bis zum 31. Starttermin. 24.

August 2020. Wilma M. Robinson, stellvertretende Geschäftsführerin der Abteilung, Abteilung Gesundheit und Human Services. Endsignatur Ende Ergänzende Informationen [FR Dok. - Finanzdienstleister-Nachrichten-FINANZDIENSTLEISTER.

None none skelaxin deutschland kaufen Starten Präambel Gesundheitsressourcen und Services Administration (HRSA), Department of Health and Human Services. Bemerken. Im Einklang mit dem Papierkramverkürzungsgesetz von 1995 skelaxin deutschland kaufen hat die HRSA beim Amt für Verwaltung und Haushalt (OMB) einen Antrag auf Sammlung von Informationen zur überprüfung und Genehmigung eingereicht. Bei der ersten öffentlichen überprüfung dieses ICR werden der OMB Stellungnahmen übermittelt. Die OMB wird während des überprüfungs-und genehmigungszeitraums weitere Stellungnahmen der öffentlichkeit akzeptieren.

OMB darf auf HRSA ICR nur handeln, skelaxin deutschland kaufen nachdem die 30-tägige kommentarfrist für diese Mitteilung geschlossen ist., Kommentare zu diesem ICR sollten spätestens am 8. Oktober 2020 eingehen. Schriftliche Stellungnahmen und Empfehlungen für die vorgeschlagene Sammlung von Informationen sollten innerhalb von 30 Tagen nach Veröffentlichung dieser Mitteilung an www.reginfo.gov/â finden Sie diese spezielle Informationssammlung, indem skelaxin deutschland kaufen Sie “Currently under Review—Open for Public Comments†" oder durch die Verwendung der Suchfunktion auswählen. Starten Sie Weitere Informationen, um eine Kopie der bei der OMB zur überprüfung eingereichten Genehmigungsanträge zu beantragen, E-Mail Lisa Wright-Solomon, die HRSA Information Collection Clearance Officer bei paperwork@hrsa.,gov oder Anruf (301) 443-1984. 0906-xxxx†" Neues Abstract.

Das Weitere konsolidierte Mittelgesetz, 2020 enthalten nicht weniger als $12.000.000 für HRSA, um das Darlehen Tilgungsprogramm für Substanz verwenden Störung Behandlung Mitarbeiter zu etablieren., Diese Finanzierung wird es HRSA ermöglichen, die skelaxin deutschland kaufen Rückzahlung von bildungsdarlehen für Personen zu gewähren, die entweder in einem Vollzeitjob bei der Behandlung von Stoffwechselstörungen arbeiten, der eine direkte Patientenversorgung in einem für die Psychische Gesundheit bestimmten Gebiet (Health Professional Shortage Area, HPSA) oder in einem Bezirk umfasst, in dem die Durchschnittliche Sterberate bei überdosierung über dem nationalen Durchschnitt liegt. Zu den förderfähigen Disziplinen gehören aber nicht nur verhaltensmediziner, Ergotherapeuten und Berater., Zu den förderfähigen Behandlungseinrichtungen gehören stationäre psychiatrische Einrichtungen, Erholungszentren, entgiftungsanlagen, Notaufnahme und lokale Gefängnisse und Haftanstalten. Das Department of Health and Human skelaxin deutschland kaufen Services stimmt zu, die qualifizierten bildungsdarlehen bis zu $250.000, 00 im Gegenzug für sechs Jahre Dienstverpflichtung zurückzuzahlen., Die von der Substanz Gebrauch Störung Behandlung und Erholung (STAR) Darlehen Rückzahlung Programm (LRP) verwendet Formen umfassen die folgenden. Die STAR LRP Anwendung, die Genehmigung für die Offenlegung von Darlehen Informationen form, die Datenschutz Freigabe Autorisierungsformular, die Beschäftigung Verifikation form, und die Website Antragsformular, falls zutreffend. Die genannten Formulare sammeln Informationen, die für die Auswahl der Teilnehmer und die Rückzahlung Qualifizierter bildungsdarlehen benötigt werden., Beihilfefähige Einrichtungen für das STAR LRP sind Einrichtungen, die Patienten-und ambulante, ambulante, primäre und psychische/verhaltensbezogene Gesundheitsdienste für Bevölkerungsgruppen mit Wohnsitz in einer psychischen Gesundheit HPSA oder einem Bezirk erbringen, in dem die Durchschnittliche Sterberate bei überdosierung über dem nationalen Durchschnitt liegt., Die Einrichtungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit in-patient services können umfassen, aber sind nicht beschränkt auf die Centers for Medicare &.

Medicaid Services genehmigt Kritischen Zugang Krankenhäuser, American Indian Health Einrichtungen (Indian Health Service-Einrichtungen, Tribally-Betrieben 638 skelaxin deutschland kaufen Gesundheit Programme und Urban Indian Health Programme), stationäre Reha-Zentren und psychiatrischen Einrichtungen. HRSA wird Einrichtungen zur Genehmigung rekrutieren. Neue Anlagen müssen einen Antrag auf überprüfung und Genehmigung skelaxin deutschland kaufen stellen., Die bewerbungsgesuche enthalten unterstützende Informationen über die klinische Serviceseite, rekrutierungskontakte und erbrachte Leistungen. Unterstützung beim ausfüllen dieses Antrags kann über das entsprechende Personal der HRSA erhalten werden. HRSA wird die gesammelten Informationen über die Anträge verwenden, um die Förderfähigkeit der Einrichtung für die Zuordnung von gesundheitsfachleuten zu bestimmen und den Bedarf an ärzten zu überprüfen., Trotz der ähnlichkeit in den Titeln ist die STAR LRP nicht die bestehende NHSC Substance Use Disorder LRP (OMB #0915-0127), die nach Titel III des Public Health Service Act zugelassen ist.

Das STAR LRP ist ein neu autorisiertes Titel VII Programm, das unterschiedliche Serviceanforderungen, skelaxin deutschland kaufen kreditrückzahlungsprotokolle und autorisierte Arbeitsmöglichkeiten hat. Eine 60-Tage-Mitteilung veröffentlicht im Bundesregister am 4.Juni 2020, vol. 108. S. 34454-34456.

Es gab keine öffentlichen Kommentare., Zweck und Zweck dieser Informationssammlung ist es, Informationen zu erhalten, die verwendet werden, um die EIGNUNG und Qualifikation eines STAR-LRP-Antragstellers für das Programm zu beurteilen und Informationen für zugelassene standortbewerber zu erhalten. Kliniker, die an der Teilnahme am STAR LRP interessiert sind, müssen einen Antrag an das Programm stellen, um teilzunehmen, und Gesundheitseinrichtungen mit einer hohen überdosierungsrate oder Psychische Gesundheit HPSAs müssen einen Standortantrag stellen, um die Berechtigung von Websites zur Teilnahme an der STAR LRP zu bestimmen., Die STAR LRP-Anwendung fragt nach persönlichen, beruflichen und finanziellen Informationen, die benötigt werden, um die Berechtigung des Antragstellers zur Teilnahme am STAR LRP zu bestimmen. Darüber hinaus müssen Antragsteller Angaben zu den Krediten machen, für die eine Rückzahlung beantragt wird.,ts umfassen. Lizenzierte primäre medizinische Versorgung, psychische und verhaltensgesundheit Anbieter und andere nebenberufliche, die beschäftigt sind oder eine Beschäftigung suchen, und sind daran interessiert, unterversorgte Bevölkerungsgruppen zu dienen. Gesundheitseinrichtungen, die an der Teilnahme an der STAR LRP interessiert sind und eine zugelassene service-site werden.

STAR LRP Websites, die verhaltensgesundheit Dienstleistungen direkt oder durch eine formale Zugehörigkeit mit einer umfassenden Community-basierte primäre verhaltensgesundheit Einstellung, Einrichtung, die umfassende verhaltensgesundheit Dienstleistungen oder verschiedene Subtypen von Substanzmissbrauch Behandlung Einrichtung., Belastungserklärung. Belastung bedeutet in diesem Zusammenhang die Zeit, die Personen für die Erstellung, Pflege, Aufbewahrung, Offenlegung oder Bereitstellung der angeforderten Informationen aufwenden., Dazu gehört die Zeit, die für die überprüfung der Anweisungen benötigt wird. Entwicklung, Beschaffung, Installation und Nutzung von Technologie und Systemen zum Zwecke der Sammlung, Validierung und überprüfung von Start-Druck-Informationen, Verarbeitung und Pflege von Informationen sowie der Offenlegung und Bereitstellung von Informationen. Schulung des Personals und um auf eine Sammlung von Informationen reagieren zu können. Suche nach Datenquellen.

Vervollständigung und überprüfung der Sammlung von Informationen. Übermittlung oder anderweitige Offenlegung der Informationen. Die geschätzten jährlichen gesamtbelastungsstunden für diesen ICR sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst., Geschätzte Annualisierte Burden—HoursForm nameNumber von respondentsNumber der Antworten pro respondentTotal responsesAverage Belastung pro Reaktion (in Stunden)Gesamt Belastung hoursSTAR LRP Application3001300.50150Authorization für die Offenlegung der Kredit-Informationen Form3001300.50150Privacy Handeln Autorisierung Form3001300.50150Employment Überprüfung Form3001300.50150Site Application40014001.,00400Total1,6001, 6001000 HRSA ersucht ausdrücklich um Stellungnahmen zu (1) der Notwendigkeit und dem nutzen der vorgeschlagenen Datenerhebung für die ordnungsgemäße Erfüllung der Aufgaben der Agentur, (2) der Genauigkeit der geschätzten Belastung, (3) Möglichkeiten zur Verbesserung der Qualität, des Nutzens und der Klarheit der zu erhebenden Informationen und (4) der Verwendung automatisierter erhebungstechniken oder anderer Formen der Informationstechnologie zur Minimierung des Aufwands für die Sammlung von Informationen. Start Unterschrift Maria G. Button, Direktorin, Exekutivsekretariat.

Endsignatur Ende Ergänzende Informationen [FR Dok., 2020-19776 Eingereicht 9-4-20. 8. 45 Uhr]ABRECHNUNGSCODE 4165-15-PStart Preamble Zentren für Medicare &Ampere. Medicaid Services (CMS), HHS. Verlängerung der Frist für die Veröffentlichung der endgültigen Regel.

Diese Mitteilung kündigt eine Verlängerung der Frist für die Veröffentlichung einer Medicare-endregel gemäß dem Sozialversicherungsgesetz an, die es uns ermöglicht, die Frist für die Veröffentlichung der endregel zu verlängern. August 2020 wird die Frist für die Veröffentlichung der endgültigen Regel zum Abschluss der Bestimmungen des regelvorschlags vom 17. Weitere Infos Bei Lisa O., Wilson, (410) 786-8852. Oktober 2019 Bundesregister (84 FR 55766) haben wir eine vorgeschlagene Regel veröffentlicht, die unangemessene regulatorische Auswirkungen und Belastungen des selbstüberweisungsrechts des Arztes behandelt. Die vorgeschlagene Regel wurde in Verbindung mit dem Center for Medicare &.

Medicaid Services' (CMS) Patients over Paperwork initiative und dem Department of Health and Human Services' (der Abteilung oder HHS) Regulatorischen Sprint zu Koordinierter Pflege erlassen., In der vorgeschlagenen Regel schlugen wir Ausnahmen zum Arzt-selbstüberweisungsgesetz für bestimmte wertbasierte Entschädigungsregelungen zwischen oder zwischen ärzten, Anbietern und Lieferanten vor. Eine neue Ausnahme für bestimmte Regelungen, nach denen ein Arzt eine begrenzte Vergütung für tatsächlich vom Arzt erbrachte Leistungen erhält. Eine neue Ausnahme für Spenden von cybersicherheitstechnik und verwandten Dienstleistungen. Und änderungen der bestehenden Ausnahme für elektronische Gesundheitsakte (EHR) Artikel und Dienstleistungen., Die vorgeschlagene Regel bietet auch kritisch notwendige Leitlinien für ärzte und Gesundheitsdienstleister und Lieferanten, deren finanzielle Beziehungen durch das arztselbstüberweisungsgesetz und-Verordnungen geregelt sind. Diese Mitteilung kündigt eine Verlängerung der Frist für die Veröffentlichung der endgültigen Regel und die Fortsetzung der Wirksamkeit der vorgeschlagenen Regel an.

§ 1871(a) (3) (A) des Gesetzes über die Soziale Sicherheit (Gesetz) verpflichtet uns, einen regelmäßigen Zeitplan für die Veröffentlichung der endgültigen Verordnungen auf der Grundlage der vorherigen Veröffentlichung eines verordnungsvorschlags festzulegen und zu veröffentlichen., Gemäß § 1871(a) (3) (B) des Gesetzes kann der Zeitplan je nach den verschiedenen Vorschriften aufgrund unterschiedlicher Komplexität der Verordnung, der Anzahl und des Umfangs der eingegangenen Stellungnahmen und anderer relevanter Faktoren variieren, darf jedoch nicht länger als 3 Jahre sein, außer unter außergewöhnlichen Umständen., Darüber hinaus kann der Sekretär gemäß § 1871 Buchstabe a Nummer 3 Buchstabe B des Gesetzes den ursprünglich vorgesehenen Veröffentlichungstermin der endgültigen Verordnung verlängern, wenn der Sekretär spätestens am zuvor festgelegten veröffentlichungsvorschlag der Verordnung eine Bekanntmachung mit dem neuen Zieldatum veröffentlicht und eine solche Bekanntmachung eine kurze Erläuterung der Begründung für die änderung enthält. Wir kündigten im Frühjahr 2020 einheitliche Agenda (Juni 30, 2020, www.reginfo.gov) dass wir die endgültige Regel im August 2020 erlassen würden., Allerdings arbeiten wir noch an der Anfangsseite 52941komplexität der durch Kommentare zur vorgeschlagenen Regel aufgeworfenen Probleme und können daher den angekündigten veröffentlichungszieltermin nicht erreichen. Mit dieser Mitteilung wird die Frist für die Veröffentlichung der endgültigen Regel bis zum 31. Starttermin. 24.

August 2020. Wilma M. Robinson, stellvertretende Geschäftsführerin der Abteilung, Abteilung Gesundheit und Human Services. Endsignatur Ende Ergänzende Informationen [FR Dok. - Finanzdienstleister-Nachrichten-FINANZDIENSTLEISTER.

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18. August 2020 (TORONTO) — Canada Health Infoway (Infoway) und Loblaw Companies Limited (Loblaw) freuen sich zu verkünden, dass Sie eine Vereinbarung erreicht haben, um e-Verschreibung in Kanada voranzutreiben. Im Rahmen der Vereinbarung, Shoppers Drug Mart, Loblaw Einzelhandel Apotheken und QHR Technologies’ AccuroEMR®, Canada’s größte single-elektronische Krankenakte-Plattform, für die Verbindung mit PrescribeIT®, Infoway’s national e-prescribing service.,Als ersten Schritt in der initiative, Shoppers Drug Mart und Loblaw beginnt PrescribeIT® in Apotheken bereits mit software, die mit PrescribeIT ® integriert ist Rollen.

“This Vereinbarung beschleunigt die Einführung von e-Verschreibung in Kanada, bringt erhebliche Vorteile für die Patienten, Verordner und die Gesundheitsversorgung im ganzen Land,” sagte Ashesh Desai, Executive Vice President Pharmazie und Healthcare-Unternehmen bei Shoppers Drug Mart.“PrescribeIT® hat enorme Dynamik gezeigt, seit es gestartet, †" sagte Michael Green, Präsident und CEO von Infoway., â € œdies ist eine wichtige Erweiterung für PrescribeIT® und wird dazu beitragen, die Vorteile des Dienstes breiter zu erweitern.Loblaw wird weiterhin FreedomRx betreiben, die E-verschreibungs-und messaging-Plattform, die derzeit vor allem für Loblaw und Shopper Drug Mart Apotheken und ärzte AccuroEMR® als Ihre elektronische Krankenakte system.About Canada Health InfowayInfoway hilft, die Gesundheit der Kanadier zu verbessern, indem Sie mit Partnern zusammenarbeitet, um die Entwicklung, Annahme und effektive Nutzung von digital health in Kanada zu beschleunigen., Durch unsere Investitionen tragen wir dazu bei, die Qualität und den Zugang zur Versorgung zu verbessern und die Gesundheitsversorgung für Patienten und Kliniker effizienter zu gestalten. Infoway ist eine unabhängige, gemeinnützige Organisation, die von der Bundesregierung finanziert wird. Besuch www.infoway-inforoute.ca.About PrescribeIT ® Canada Health Infoway arbeitet mit Health Canada, den Provinzen und Territorien und Stakeholdern der Branche zusammen, um den nationalen E-prescribing-service zu entwickeln, zu betreiben und zu pflegen, der als Prescribeit® ® bekannt ist., PrescribeIT® wird allen Kanadiern, Apotheken und verschreibern dienen und eine sicherere und effektivere medikamentenverwaltung bieten, indem es verschreibern ermöglicht, ein Rezept elektronisch zwischen einem prescriber’s electronic medical record (EMR) und dem Pharmaceutical management system (PMS) eines Patienten Apotheke der Wahl zu übertragen.

PrescribeIT® schützt die persönlichen Gesundheitsdaten der Kanadier vor dem Verkauf oder der Nutzung für kommerzielle Aktivitäten. Besuch www.PrescribeIT.ca.About Loblaw Companies LimitedLoblaw ist Kanadas Lebensmittel-und apothekenführer und der größte Einzelhändler des Landes., Loblaw bietet Kanadiern Lebensmittelgeschäft, Apotheke, Gesundheit und Schönheit, Bekleidung, Allgemeine waren, Finanzdienstleistungen und drahtlose mobile Produkte und Dienstleistungen. Loblaw, seine Franchisenehmer und Miteigentümer beschäftigen rund 200.000 voll-und Teilzeitbeschäftigte und sind damit einer der größten Arbeitgeber im Privatsektor Kanadas.Loblaw Zweck – Live Life Wella® – stellt zunächst die Bedürfnisse und das Wohlbefinden der Kanadier, die machen eine Milliarde Transaktionen jährlich, in der Unternehmen Geschäfte., Loblaw ist positioniert, um diese Bedürfnisse in vielerlei Hinsicht zu erfüllen und zu übertreffen.

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Weitere Informationen finden Sie auf der Website von Loblaw unter www.loblaw.ca.,-30-Medienanfragen Karen SchmidtDirector, Corporate/Internal CommunicationsCanada Gesundheit Infoway(416) 886-4967 E-Mail UsFollow @InfowayCatherine ThomasSenior Director, External CommunicationLoblaw Unternehmen Beschränkt Diese E-Mail-Adresse ist gegen spambots geschützt. Sie benötigen JavaScript aktiviert, um es anzuzeigen.Anfragen zu PrescribeIT®.

18. August 2020 (TORONTO) — Canada Health Infoway (Infoway) und Loblaw Companies Limited (Loblaw) freuen sich zu verkünden, dass Sie eine Vereinbarung erreicht haben, um e-Verschreibung in Kanada voranzutreiben. Im Rahmen der Vereinbarung, Shoppers Drug Mart, Loblaw Einzelhandel Apotheken und QHR Technologies’ AccuroEMR®, Canada’s größte single-elektronische Krankenakte-Plattform, für die Verbindung mit PrescribeIT®, Infoway’s national e-prescribing service.,Als ersten Schritt in der initiative, Shoppers Drug Mart und Loblaw beginnt PrescribeIT® in Apotheken bereits mit software, die mit PrescribeIT ® integriert ist Rollen.

“This Vereinbarung beschleunigt die Einführung von e-Verschreibung in Kanada, bringt erhebliche Vorteile für die Patienten, Verordner und die Gesundheitsversorgung im ganzen Land,” sagte Ashesh Desai, Executive Vice President Pharmazie und Healthcare-Unternehmen bei Shoppers Drug Mart.“PrescribeIT® hat enorme Dynamik gezeigt, seit es gestartet, †" sagte Michael Green, Präsident und CEO von Infoway., â € œdies ist eine wichtige Erweiterung für PrescribeIT® und wird dazu beitragen, die Vorteile des Dienstes breiter zu erweitern.Loblaw wird weiterhin FreedomRx betreiben, die E-verschreibungs-und messaging-Plattform, die derzeit vor allem für Loblaw und Shopper Drug Mart Apotheken und ärzte AccuroEMR® als Ihre elektronische Krankenakte system.About Canada Health InfowayInfoway hilft, die Gesundheit der Kanadier zu verbessern, indem Sie mit Partnern zusammenarbeitet, um die Entwicklung, Annahme und effektive Nutzung von digital health in Kanada zu beschleunigen., Durch unsere Investitionen tragen wir dazu bei, die Qualität und den Zugang zur Versorgung zu verbessern und die Gesundheitsversorgung für Patienten und Kliniker effizienter zu gestalten. Infoway ist eine unabhängige, gemeinnützige Organisation, die von der Bundesregierung finanziert wird. Besuch www.infoway-inforoute.ca.About PrescribeIT ® Canada Health Infoway arbeitet mit Health Canada, den Provinzen und Territorien und Stakeholdern der Branche zusammen, um den nationalen E-prescribing-service zu entwickeln, zu betreiben und zu pflegen, der als Prescribeit® ® bekannt ist., PrescribeIT® wird allen Kanadiern, Apotheken und verschreibern dienen und eine sicherere und effektivere medikamentenverwaltung bieten, indem es verschreibern ermöglicht, ein Rezept elektronisch zwischen einem prescriber’s electronic medical record (EMR) und dem Pharmaceutical management system (PMS) eines Patienten Apotheke der Wahl zu übertragen.

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1600mg skelaxin

None none none IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 1600mg skelaxin â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, 1600mg skelaxin dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure.

So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der 1600mg skelaxin auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei 1600mg skelaxin der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie beziehen.

Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute 1600mg skelaxin führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im 1600mg skelaxin Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z.

B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.

Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden.

Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden. Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden.

NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern.

Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.

Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen.

Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.

Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen.

Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie.

AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.

CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B.

11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.

B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert.

Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes. Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z.

B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus.

Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.

Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten.

Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung.

Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein. Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie.

Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.

Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.

 € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten.

Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt.

Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten.

Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet.

Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen.

Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.

Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben.

Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion.

Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden. Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21.

P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten.

Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt.

Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS.

Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt).

Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten.

Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A.

Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet. Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden.

Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen.

Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.

Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen.

Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

None none none IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend skelaxin deutschland kaufen auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den skelaxin deutschland kaufen Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure.

So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren skelaxin deutschland kaufen entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich skelaxin deutschland kaufen DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie beziehen.

Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses skelaxin deutschland kaufen Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken skelaxin deutschland kaufen und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z.

B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.

Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden.

Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden. Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden.

NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern.

Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.

Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen.

Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.

Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen.

Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie.

AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.

CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B.

11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.

B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert.

Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes. Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z.

B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus.

Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.

Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten.

Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung.

Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein. Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie.

Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.

Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.

 € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten.

Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt.

Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten.

Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet.

Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen.

Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.

Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben.

Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion.

Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden. Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21.

P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten.

Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt.

Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS.

Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt).

Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten.

Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A.

Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet. Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden.

Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen.

Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.

Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen.

Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..